原发性胃癌环境与遗传危险因素筛选及多因素危险度评价

摘要

目的：对南京地区汉族人群原发性胃癌的环境危险因素与遗传易感因素(基因多态性)进行初步筛选，估计其归因危险度，并对与胃癌发生相关的遗传易感基因进行多基因危险度评价；同时探索抑癌基因SOCS-1基因、RIZ1基因启动子区CPG岛异常甲基化与原发性胃癌发生及临床病理特征的关系。为胃癌的预防、早期诊断等提供可靠的依据。
　　方法：采取1:1配对病例对照研究方法，以564例(男性413例，女性151例)南京市汉族人群原发性胃癌病例及随机选取非消化系统疾病、非肿瘤患者对照为研究对象。收集其环境暴露的流行病学资料及临床病理学资料，应用PCR-RFLP技术和AS-PCR技术检测CYP2E1、GSTM1、GSTT1、NAT2、ALDH2、MTHFR、XRCC1、IL-18、VDR、TNF等基因型别，以条件Logistic回归模型对原发性胃癌的环境与遗传危险因素进行筛选，并计算其相应危险因素的OR值和95％CI区间及环境危险因素的调整归因危险度(ARc)和综合归因危险度；采取一种新的评价模型对筛选出的原发性胃癌易感基因进行多基因危险度评价；同时，运用甲基化特异性PCR(MSP)检测技术检测部分研究对象的SOCS-1基因、RIZ1基因启动子区甲基化状态，分析SOCS-1、RIZ1基因启动子区甲基化状态与胃癌的发生及临床病理特征(Lauren分型、胃癌发生部位、TNM分期)的关系。
　　结果：南京地区汉族人群原发性胃癌的环境危险因素有消化系统疾病史(OR=1.469，P=0.001，95％CI=1.174～1.837)、肿瘤家族史(OR=2.188，P<0.001，95％CI=1.446～3.310)、暴饮暴食(OR=1.792，P<0.001，95％CI=1.308～2.454)、水果摄入量少(OR=1.410，P<0.001，95％CI=1.182～1.684)、喜食油炸食品(OR=1.610，P<0.001，95％CI=1.328～1.956)、心理压抑(OR=1.943，P=0.004，95％CI=1.874～2.748)。上述环境危险因素的调整归因危险度分别为17.65％、14.64％、23.31％、34.29％、55.22％、22.57％，综合归因危险度为83.16％。
　　南京地区汉族人群原发性胃癌遗传易感基因分别为：CYP2E1野生型(OR=1.413，P<0.001，95％CI=1.185～1.715)、NAT2M1突变型(OR=1.647，P<0.001，95％CI=1.261～2.150)、NAT2M2突变型(OR=1.453，P=0.002，95％CI=1.150～1.835)、NAT2表型突变型(OR=1.595，P=0.004，95％CI=1.022～2.487)、MTHFR A1298C突变型(OR=1.470，P=0.003，95％CI=1.144～1.889)、XRCC1194突变型(OR=1.644，P<0.001，95％CI=1.353～1.996)、VDR TaqI突变型(OR=1.894，P=0.002，95％CI=1.266～2.833)等。同时，这些易感基因间存在一定的交互作用。
　　通过一种新的统计模型对原发性胃癌易感基因进行多基因危险度评价，可以观察到多种易感基因组合后的危险度及在人群中的频率与单个基因的OR值和在人群中的频率密切相关。随着易感基因数目的增加，可以观察到易感基因组合危险度分布曲线的移动趋势。因此，可以有效地评价某个基因对多基因遗传危险度的影响。
　　本研究还检测96例胃癌及对照的抑癌基因SOCS-1和RIZ1基因甲基化状态。病例组SOCS-1甲基化率(51.04％)高于对照组(17.70％)，病例组的SOCS-1基因甲基化率显著高于对照组(OR=4.845，P<0.001，95％CI=2.506～9.367)。病例组SOCS-1基因甲基化率男性高于女性，中青年低于老年组但差异均无统计学意义(P=0.374、0.751)；胃癌解剖学位点的甲基化率分别为：胃窦(47.6％)、胃体(42.8％)、贲门(38.5％)，三个位点差异无统计学意义(P=0.756)；SOCS-1基因甲基化率与TNM分期及其分型无关(P均大于0.05)，但与淋巴结是否转移有关联(P=0.002)。
　　RIZ1基因病例组甲基化率(32.29％)高于对照组RIZ1基因的甲基化率(12.50％)(OR=3.338，P=0.001，95％CI=1.591～7.003)。病例组RIZ1基因甲基化率女性高于男性，中青年组患者高于老年组，但差异无统计学意义(P分别为0.193、0.246)；胃癌解剖学位点RIZ1的甲基化率分别为：胃窦(45.2％)、胃体(35.7％)、贲门(46.2％)，三个位点差异无统计学意义(P=0.672)；RIZ-1基因甲基化率与TNM分期及其分型、淋巴结是否转移无统计学关联(P均大于0.05)。
　　结论：分析结果表明，消化系统疾病史、肿瘤家族史、暴饮暴食、水果摄入量少、喜食油炸食品、心理压抑等环境危险因素及CYP2E1野生型、NAT2M1突变型、NAT2M2突变型、NAT2表型突变型、MTHFR A1298C突变型、XRCC1194突变型、VDR TaqI突变型等遗传易感基因，在南京地区汉族人群胃癌的发生、发展过程中，同时起着重要作用。这提示制定预防胃癌的策略应建立在识别基因多态性和控制环境危险因素的基础上。
　　通过多基因危险度评价这一新的模型可有效的评价胃癌多基因联合作用的危险度，将更好地用于对原发性胃癌易感人群进行筛选。
　　SOCS-1和RIZ1基因异常甲基化可能具有肿瘤特异性，提示其与肿瘤发生发展有一定的关联，通过检测SOCS-1和RIZ1基因甲基化状态，对于胃癌易感人群的筛选及胃癌患者的早期诊断与治疗具有一定的指导意义。