COC暴露及ACE/AGT基因多态性与脑卒中发病风险的关系

摘要

复方口服避孕药(Combined oral contraceptives， COC)自二十世纪六十年代推广以来，因其有效、简便和可逆而受到广大育龄妇女的欢迎，但与此同时也出现了使用COC与心血管疾病(脑卒中、心肌梗塞和静脉血栓栓塞)发病危险性升高有关的报道。近期的研究结果发现：低剂量COC暴露使女性脑卒中发病风险。脑卒中的发病机制极其复杂，由多基因决定并受多种环境因素影响。随着分子遗传学和分子流行病学的发展，有可能进行COC暴露、ACE/AGT基因与心血管疾病关系的探索。近年来已有一些分子流行病学研究致力于探索血管紧张素原(angiotensinogen AGT)和血管紧张素转换酶(angiotensinogen converting enzyme ACE)基因变异与高血压发生的关系及其可能的机制，然而，来自不同人群和不同地区的研究的结果尚不一致，至今对ACE、AGT基因-环境交互作用及其与心脑血管疾病遗传易感性研究资料较少，尚未见激素类避孕药与ACE、AGT基因交互作用及其对脑卒中发病影响的研究。本研究将通过对国产COC及相关基因多态性分布异常进行心脑血管疾病群体易感性研究，为COC不良反应预防控制策略的制定提供科学依据，指导安全使用避孕药具、降低女性心脑血管疾病的危险性。本研究旨在了解目前我国广泛应用的国产低剂量复方口服避孕药(COC)与脑卒中发病风险的关系，分析COC暴露与ACE和AGT基因联合作用对脑卒中风险的影响，初步探讨COC暴露和遗传易感基因增加脑卒中发病风险的分子机制，以期降低COC的不良反应。 研究分别应用前瞻性队列研究和病例对照研究方法，3年中在中国江苏太仓市和如东县25个乡镇随访比较44，408名使用甾体激素避孕药(HC)和75，230名使用IUD妇女的脑卒中发病率(1997年7月至2000年6月)。在队列研究的基础上，于2000年7月1日至2004年6月30日在监测区25个乡镇进行以人群为基础的病例-对照研究。指示病例为1932年6月以后出生首次发生脑卒中的已婚存活妇女157例。按年龄匹配的原则，选择年龄相差不超过3岁的同期入院其它疾病患者或无心血管疾病的相邻已婚妇女267作为对照。 研究结果： 1、前瞻性队列研究结果表明：(1)HC队列出血型脑卒中的调整后发病率为34.74/10万，远远高于梗塞型脑卒中的发病率(11.25/10万)。(2)HC队列出血型脑卒中的发病(52例)的相对危险度(RR)是IUD队列(23例)的2.72倍(P<0.01)；(3)与IUD队列比较，HC队列当前使用者出血型脑卒中调整后的RR值为4.20(95％CI：2.11～8.36)；停用HC 10年以上者调整后出血型脑卒中RR为2.17(95％CI:1.16～4.06)，高于IUD使用者。(4)国产低剂量COC当前使用者中出血型脑卒中发病危险性为非使用者的3.60倍(95％CI：1.73～7.53)，停用5年以内RR3.09(95％CI：1.26～7.57)，但停用5年以后RR明显下降。(5)与IUD队列相比，在45岁以下使用低剂量COC妇女中出血型脑卒中的发病率明显升高，RR为19.06(95％CI：3.08～118.03。在国产低剂量COC使用者中，高血压可能是出血型脑卒中最重要的危险性因素。 2、病例-对照研究结果表明：(1)脑卒中病例组收缩压测定均值162.48±26.21mmHg(MSBP)高于对照组33mmHg(P<0.01)，舒张压测定均值95.28±15.05mmHg(MDBP)高于对照组16 mmHg(P<0.01)；(2)分层分析提示有高血压史者脑卒中发病的风险增加9.56倍，口服避孕药使用15年以上者脑卒中发病的风险增加4.63倍；(3)在调整年龄和地区的影响后，高血压史与COC的联合作用使脑卒中发病的风险增加22.58倍，其中，出血型脑卒中发病的风险增加27.66倍，梗塞型脑卒中发病的风险增加17.04倍；(4)ACE I/D DD在脑卒中病例组与对照组中的基因型和等位基因频率分析发现与脑卒中显著相关(P<0.01)，提示D等位基因可能为潜在的风险等位基因。(5)在有COC暴露且携带D等位基因的女性人群中脑卒中的风险增加5.38倍(OR=6.38，95％CI：1.82～22.41)，患出血型脑卒中的风险增加8.36倍(OR=9.36，95％CI：1.44～60.91、)；COC暴露与基因一基因的联合作用增加出血型脑卒中发病的风险大于COC暴露与单基因型联合作用；而在梗塞型脑卒中未见其明显作用；(6)多元logistic回归分析表明高血压史和使用COC是对女性出血型与梗塞型脑卒中发生危险性有统计学意义的影响因素；高血脂仅对梗塞型脑卒中发生风险有影响，而COC暴露时间与不同基因型的交互作用仅对出血型脑卒中发生危险性有重要影响。COC暴露15年以上与ACE ID+DD基因型及AGT A-20C AA基因型联合作用使得女性脑卒中风险升高8倍，出血型脑卒中风险升高15倍。 结论： 1、前瞻性队列研究结果明确使用国产低剂量COC妇女出血型脑卒中发病危险性明显升高，其对出血型脑卒中发病的影响可持续到停用以后。 2、病例-对照研究结果提示中国妇女中高血压史、COC暴露及高血脂是对女性脑卒中发生危险性有显著性意义的影响因素；COC暴露与ACE基因和AGT基因的联合作用明显增加脑卒中患病的风险，尤其是增加出血型脑卒中患病的风险。 建议：尽快建立避孕药具不良反应监测体系；对激素类避孕方法使用者进行必要的医学筛查和随访监测，控制COC服用时间<15年。注重信息传播，在培训教材中编入适当的内容以指导基层实行避孕药具知情选择和生殖健康服务，以预防心血管疾病的发生，降低COC的不良反应。对COC所致升高血压而增加脑卒中风险的分子机制需进行深入研究，建立动物模型以验证上述机制。

目录

论文说明：主要缩略词英中文对照

声明

摘要

序言

第一部分COC暴露与脑卒中发病风险的前瞻性队列研究

前言

对象与方法

结果

讨论

小结

参考文献

第二部分COC暴露与ACE和AGT基因联合作用对脑卒中发病风险影响的病例-对照研究

前言

对象与方法

结果

讨论

小结

参考文献

主要特色和创新点

附录

致谢

综述 低剂量复方口服避孕药与心血管疾病关系的研究进展

发表论文1

发表论文2

发表论文3

发表论文4

发表论文5

发表论文6

发表论文7

发表论文8

发表论文9

发表论文10

发表论文11

发表论文12

发表论文13

附录1