巨噬细胞和JNK/AP-1信号通路在前列腺癌进展中的作用机制研究

摘要

研究背景:前列腺癌(Prostate carcinoma，PCa)是老年男性最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一，在欧美等西方国家男性全身恶性肿瘤中，前列腺癌的发病率是最高的，由前列腺癌引起的死亡率也在逐年增加，排在肺癌之后，居全身恶性肿瘤死亡第二位。我国等亚洲国家前列腺癌的发病率虽然比欧美要低很多，但是由于人类生存寿命的延长和人口老龄化程度的加深以及人类饮食生活习惯的改变等，近些年来前列腺癌的发病率和死亡率也呈明显的增加趋势。前列腺癌的病因至今不能明确，探索前列腺癌的确切病因，及时采取有效措施预防和诊治前列腺癌，对提高患者治愈率和改善患者死亡率都有重要意义。
　　炎症性疾病与癌症的相关性一直是当前研究的热点，组织病理学创始人Rudolf Virchow早在1863年就提出肿瘤的起源在慢性炎症部位。炎症细胞促进细胞增殖，存活和迁移，是肿瘤发生发展进程中不可或缺的参与者。目前己发现全世界25％左右恶性肿瘤的发生可以归因于感染和炎症。前列腺炎症性疾病与前列腺癌的因果关系也渐渐被大部分学者关注并研究，但证明这种关系的大部分研究仅仅是描述性研究，具体调解慢性炎症与前列腺癌关系的分子和细胞机制还没有完全解决，这是当前需要研究的重点。
　　本实验通过对前列腺癌炎症病理学特征、前列腺癌及癌旁组织中的巨噬细胞和JNK家族蛋白表达的相关性进行分析，探讨巨噬细胞炎性浸润和JNK/AP-1信号途径激活在前列腺癌进展中的作用，进而推断前列腺慢性炎症与前列腺癌的关系。
　　目的:观察前列腺癌的炎症病理学特征，分析巨噬细胞浸润和JNK/AP-1信号通路激活在前列腺癌进展中的作用，探讨前列腺慢性炎症与前列腺癌的相关性。
　　方法:收集2009年1月至2012年12月在东南大学附属徐州医院就诊并行前列腺穿刺活检的前列腺癌患者（平均年龄65岁）标本96例。
　　1.观察这96例前列腺癌及其对应的癌旁组织苏木素伊红(Hematoxylin andeosin，HE)染色特点并分析癌及癌旁组织中巨噬细胞浸润情况。
　　2.采用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白一过氧化物酶连结(streptavidin-perosidase，SP)法，检测这96例PCa组织及其对应的癌旁组织中的CD68、JNK1、JNK2和c-jun蛋白表达，结合患者病例分析各个指标表达与PCa患者年龄、术前血清PSA值、Gleason评分分级、临床TNM分期、前列腺癌盆腔淋巴结转移的关系。
　　结果:
　　1.HE染色结果显示:96例前列腺癌组织中89.58％(86/96)存在炎性浸润表现，96例前列腺癌旁组织中41.67％(40/96)有不同程度的炎细胞浸润，根据形态学分析，浸润的炎性细胞中存在大量的巨噬细胞。
　　2.免疫组化结果显示:CD68阳性染色主要位于巨噬细胞胞浆，JNK1、JNK2、c-jun阳性染色主要位于组织细胞胞核，CD68、JNK1、JNK2和c-Jun蛋白在PCa组织中的阳性表达率为75.00％、72.92％、67.71％、84.38％，分别高于其在对应癌旁组织中的阳性表达率30.21％、34.38％、31.25％、20.83％，经X2检验差异具有统计学意义(P＜0.05)。PCa、癌旁组织中CD68阳性细胞平均数依次为58.74±4.53、24.03±1.89，差异有统计学意义(T=50.003，p＜0.05); JNK1蛋白的平均光密度值依次为0.27±0.05、0.18±0.02，差异有统计学意义(T=11.818，p＜0.05);JNK2蛋白的平均光密度值依次为0.22±0.04、0.14±0.03，差异有统计学意义(T=12.649，p＜0.05); c-jun蛋白的平均光密度值依次为0.28±0.02、0.16±0.02，差异也有统计学意义(T=30.000，p＜0.05)。在PCa组织中CD68与JNK1、JNK2和c-Jun蛋白的表达呈正相关(r1=0.545，P1=0.009; r2=0.569，P2=0.007; r3=0.598，P3=0.003);在PCa组织中CD68与JNK1、JNK2和c-Jun蛋白的表达与患者组织分化程度、临床TNM分期、盆腔淋巴结转移有关(P＜0.05)，但是与患者年龄、术前血清PSA值无关(P＞0.05)。
　　结论:
　　1.PCa及癌旁组织中存在巨噬细胞炎性浸润，并且PCa组织中巨噬细胞数及炎性浸润程度高于相应癌旁组织;
　　2.CD68与JNK1、JNK2和c-Jun蛋白在PCa及癌旁组织中的表达有显著的相关性，巨噬细胞可能通过JNK/ AP-1途径调节下游产物JNK1、JNK2、c-Jun蛋白的表达，参与PCa细胞的分化增殖过程，进而导致PCa的发生与进展。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

第一章 材料与方法

1．1 材料

1．2 实验方法

1．3 统计学处理

第二章 结果

2．1 前列腺癌及其对应的癌旁组织HE染色结果

2．2 CD68和JNK1、JNK2、c-Jun在前列腺癌与癌旁组织中的表达

2．3 CD68、JNK1、JNK2、c-Jun蛋白表达与前列腺癌临床病理参数的关系

2．4 PCa组织中CD68表达与JNK1、JNK2、c-Jun蛋白表达的相关性

第三章 讨论

3．1 巨噬细胞炎性浸润与前列腺癌发生及进展的关系

3．2 JNK／AP-1信号途径激活与前列腺癌发生及进展的关系

3．3 前列腺慢性炎症与前列腺癌的关系

第四章 结论

4．1 研究结论

4．2 问题与展望

参考文献

综述 前列腺慢性炎症与前列腺癌的相关性研究进展

致谢

作者简介