基于Ⅱ/Ⅲ期无缝设计的靶向临床试验设计

摘要

目的：近年来靶向药物研发越来越受关注。在临床试验初期，靶向人群及其效果往往尚不十分明确。尽管可以对临床试验数据进行事后亚组分析鉴别出有意义的靶向人群和疗效，但是这不能作为靶向药物上市依据，往往还需要一个额外的确认性临床试验研究，用于评价靶向人群中药物的有效性及安全性，最终使得整个研发周期延长，成本增加。本文提出在Ⅱ/Ⅲ期无缝试验的设计阶段既考虑全人群效应也考虑靶向人群效应，并对该试验设计方案的统计学性质（一类错误，检验效能）进行评价。此外，随着对生物标记物的认识加深，在Ⅲ期临床试验中越来越多的利用这些标记物进行人群的选择，这样可以让更多的靶向药物得到认证且减少样本量。本文第二部分比较靶向临床试验中基于生物标记物进行人群选择不同方法所需的样本量大小，以期为实际工作提供指导意见。
　　方法：对于靶向人群的选择采用两阶段无缝设计的思想，在一阶段结束时根据替代指标及部分主要指标的信息进行期中分析，判断进入二阶段研究的人群;二阶段结束后，合并两个阶段总生存期进行最终的分析。对于靶向临床试验样本量的比较，分别基于预测标记物、预后标记物、及标记物的短期改变值进行人群的筛选，比较不同参数设置下三种设计所需的样本量。
　　结果：观察总生存期与无进展生存期不同相关程度下对总一类错误的影响，结果显示，一类错误均能有效控制;期中分析在不同情境下做出正确选择的概率均较高，且试验最终结果与现实接近。在大部分情境下富集设计及适应性短期随访试验所需样本量小于随机化设计，但当筛选比例较大时，传统的随机对照临床试验所需样本量较少。
　　结论：在肿瘤临床试验中，若事先已存在某个靶向人群疗效更好的假设，且能通过一定的方法筛选出这些靶向人群，则可采用本文提出的试验设计方案，达到缩短临床试验周期、降低研究成本的目的。在大多数情况下，当标记物的短期改变值可以作为预测疗效的灵敏而可靠指标时，Run-in设计可以显著减少入组样本量。;大部分情形下，富集设计的效率也高于随机分组设计，但往往低于Run-in设计。

目录

声明

摘要

1 引言

1．1 研究背景

1．2 Ⅱ/Ⅲ期无缝设计

1．3 研究目的和内容

2 考虑靶向人群选择的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计

2．1 方法与原理

2．1．1 亚组分析对应的假设检验

2．1．2 期中分析与合并检验法

2．1．3 假设检验界值确定

2．2 模拟试验

2．2．1 模拟试验数据产生步骤及参数设置

2．2．2 模拟试验结果

2．3 小结与讨论

2．3．1 期中分析决策

2．3．2 时依终点指标

2．3．3 亚组分析

3 三种靶向临床试验样本量估计方法比较

3．1 方法与原理

3．2 模拟试验

3．2．1 模拟试验数据产生步骤及参数设置

3．2．2 模拟试验结果

3．3 小结与讨论

3．3．1 导入期试验

3．3．2 应用范围

3．3．3 关于产生随机数据的模型

4 本研究局限性

5 展望

参考文献

文献综述

攻读学位期间发表文章情况

致谢