P21激活激酶1(PAK1)通过p38MAPK调节神经炎症

摘要

P21激活激酶1(PAK1)属于丝/苏氨酸激酶家族，在哺乳动物中枢神经系统中高度表达。PAK1蛋白功能的异常与多种神经退行性疾病相关，如阿尔兹海默症(Alzheimer's disease，AD)、帕金森综合症(Parkinson's disease，PD)、多发性硬化症(Multiple sclerosis，MS)。PAK1可通过调节NAPDH氧化酶等相关信号通路调控外周炎症，但目前关于PAK1与神经炎症之间的报道很少。在这项研究中，我使用遗传学操纵技术和抑制剂处理研究PAK1对神经炎症的作用。实验结果显示PAK1基因敲除或使用PAK1抑制剂可以明显抑制炎症因子COX2的表达，从而减轻炎症反应。进一步探究发现，PAK1可通过p38MAPK信号通路来调节COX2的表达，从而参与调控神经炎症。神经炎症又与多种神经退行性疾病密切相关，所以此次发现可能会为相关神经退行性疾病的治疗提供新的靶点。

目录

声明

摘要

主要缩略词表

序言

1．1 神经炎症

1．1．2 中枢神经系统中的固有免疫细胞-胶质细胞

1．1．3 中枢神经系统中的固有免疫细胞-星形胶质细胞

1．1．4 模式识别受体

1．1．5 重要的神经炎症因子-COX2

1．1．6 环氧合酶表达与调控

1．1．7 COX2与炎症

1．1．8 COX2的神经生物学作用和相关的神经退行性疾病

1．1．9 选择性COX2抑制剂

1．1．10 神经炎症在神经退行性疾病中的作用

1．2 PAKs

1．2．1 PAKs家族的生物学功能

1．2．2 PAKs的结构和激活机制

1．2．3 PAKs家族的分布

1．2．4 PAKs与外周炎症

1．2．5 PAKs在神经系统中的作用

1．2．6 PAKs与神经系统疾病

1．2．7 应用遗传学敲除手段和PAK1特异性抑制剂研究PAK1对神经炎症反应的调控作用

1．3 参与炎症反应的信号通路

1．3．1 MAPK信号传导通路

1．3．2 NFkB信号通路

1．4 结语

第二章 实验材料和方法

2．1 试验试剂、仪器和实验动物

2．1．1 实验试剂

2．1．2 实验仪器

2．1．3 实验动物饲养和构建

2．2 实验方法

2．2．1 小鼠基因组DNA的提取

2．2．2 DNA扩增

2．2．3 蛋白质印迹

2．2．4 Total RNA提取

2．2．6 q-PCR

2．2．7 BV2细胞培养

2．2．8 BV2细胞的传代

2．2．9 细胞核质分离

2．2．10 统计学分析

第三章 实验结果与讨论

3．2 COX2在PAK1敲除小鼠大脑海马中的表达

3．3 体外炎症模型的建立

3．4 IPA3抑制激活的BV2细胞中的COX2蛋白表达

3．5 IPA3通过抑制p38MAPK信号通路来调节COX2的表达

3．6 建立动物神经炎症模型

3．7 PAK1能够调节小鼠炎症反应

3．8 讨论和展望

参考文献

硕士期间发表论文

致谢

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