ITGAM基因单核苷酸多态性与中国汉族系统性红斑狼疮的相关性分析

摘要

背景:系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，常累及多系统多器官、病程迁延反复。患者最突出特征是免疫系统的紊乱和自身抗体的大量产生。系统性红斑狼疮有明显的遗传易感性。最近国际上多个研究小组通过病例对照研究，发现整合素ITGAM(又称为CD11b)外显子3中的单核苷酸位点(R77H) rs1143679与多种人群中的SLE易感性密切相关，该突变体使SLE病人临床表现更加严重，伴有更多的自身抗体。但迄今为止，缺乏中国汉族人群的ITGAM基因多态性与临床SLE病人表型相关性的研究报道，且机制未明。
　　美国严俊小组采用条件型基因敲除CD11b技术，在动物和细胞水平证实了CD11b参与了对自身反应性B细胞的负向调节功能，该部分结果已发表在naturecommunications杂志上。为了在临床患者中得到验证，本研究小组和美国严俊小组合作申报了国家自然基金（编号81228018）。我们希望从临床方面通过分析大量SLE患者的CD11b基因多态性，综合临床资料，分析狼疮患者的CD11b基因型和临床表型间的关系，以及B细胞功能的改变。这将为阐明系统性红斑狼疮的发病机制，开发以CD11b为靶点的基因工程药物奠定坚实的基础。
　　一、中国汉族系统性红斑狼疮患者中ITGAM基因单核苷酸多态性分析
　　目的：分析中国汉族系统性红斑狼疮(SLE)患者中ITGAM基因rs1143679的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），并阐明该SNP与SLE临床表型的相关性。方法：采用病例对照的研究方法，应用PCR-RFLP以及直接测序技术对中国汉族人群中984例系统性红斑狼疮和928例健康对照进行多态性检测，分析基因型和等位基因频率的分布差异，并与临床表型进行相关性分析。结果：(1)SLE患者中ITGAM rs1143679A等位基因频率为1.17％，大大低于欧美国家的基因型频率，与日本及泰国地区接近。(2) ITGAM rs1143679 AG基因型与SLE易感性、狼疮肾炎，抗心磷脂抗体有相关性（P＜0.05），而与皮肤红斑、光过敏、口腔溃疡、浆膜炎、关节炎表现、血液系统表现、神经系统表现以及SLEDA没有统计学差异(P＞0.05)。结论：ITGAM rs1143679 SNP与中国汉族人群系统性红斑狼疮易感性有关，并可能参与了狼疮肾炎的发生发展。
　　二 ITGAM突变SLE患者B细胞上CD11b的改变及其凋亡
　　目的:探讨ITGAM突变对于SLE患者B细胞表达CD11b以及其凋亡的意义。
　　方法:采用流式细胞术检测11例ITGAM突变SLE患者外周血B细胞CD11b表达和其凋亡率，并与11例非突变SLE患者、11例健康对照组进行比较。结果:(1)突变组活动期表达CD11b的B淋巴细胞百分率为（32.6±5.4）％，与未突变组（35.2±6.5）％差异无统计学意义(P=0.32)，但与健康对照组（25.6±4.9）％比较，表达均上调(P=0.01);缓解期B淋巴细胞CD11b表达可回调至正常水平，与活动期比较差异有显著性意义(P＜0.01)(2)突变患者活动期B淋巴细胞凋亡率为（15.9±3.5）％，低于未突变组（26.8±5.8）％，差异均具统计学意义(P=0.001)。但较健康对照组差异均上调(P=0.001)。缓解期突变组与未突变组B淋巴细胞凋亡率均下降，但两者之间仍有差异，且与活动期比较有统计学差异。结论:CD11b突变不改变B细胞表面CD11b分子的表达水平，但凋亡减少。

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摘要

一 中国汉族系统性红斑狼疮患者中ITGAM基因单核苷酸多态性分析

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

二 ITGAM突变SLE患者B细胞上CD11b的改变及凋亡

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

CD11b整合素(ITGAM)在系统性红斑狼疮中的研究进展(综述)

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