HNF4α功能障碍促进非酒精性脂肪肝发生发展的机制研究

摘要

非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是目前最常见的代谢性疾病之一，其发病率约为10-24％，且有低龄发病的趋势，因此，对脂肪肝的防治研究不断得到医学界的重视。
　　肝细胞核因子4α（Hepatocyte nuclear factor4-alpha，HNF4α）是一种核转录因子，在调控肝脏脂肪代谢和糖异生等方面扮演重要的角色。HNF4α能够增加脂肪酸氧化、促进胆汁酸的分泌、增加肝脏极低密度脂蛋白(Very low densitylipoprotein，VLDL)和甘油三酯（Triglyceride，TG）向血浆运输。许多报道证实HNF4α功能性的缺失导致肝脏脂肪性病变，例如在NAFLD患者中，约有半数的患者表现出HNF4α突变或缺失。然而HNF4α在高能量摄入诱导的NAFLD中的调节机制有待进一步研究。
　　本课题中，利用高脂饮食喂饲小鼠建立脂肪肝模型，发现高脂饮食诱导HNF4α胞质的滞留，抑制了肝脏载脂蛋白B（ApolipoproteinB，ApoB）的表达水平，可能是高脂饮食阻碍VLDL的分泌的原因。我们分离小鼠原代肝细胞在离体条件下模拟NAFLD的内环境，从一系列刺激因素中筛选发现，脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)、棕榈酸(Palmitate，PA)和肿瘤坏死因子α（Tumornecrosis factor-α，TNF-α）能够诱导HNF4α胞质的滞留，从而证明了高脂、炎症对HNF4α的功能影响。进一步研究发现，高脂和炎症激活肝脏中蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)，PKC通过磷酸化介导HNF4α胞质滞留，很可能是阻碍HNF4α对下游ApoB转录调控的原因。我们揭示了炎症、高脂/PKC/HNF4α的脂质代谢调节通路，从而为NAFLD的治疗提供新的思路。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

一，实验材料

二，研究方法

结果

一、高脂饮食引起肝脏甘油三酯的聚积

二、高脂饮食引起HNF4α在胞质滞留

三、HNF4α通过磷酸化的形式在高脂饮食小鼠肝脏中聚积

四、不同因素对小鼠肝原代细胞HNF4α核转移的影响

五、PKC信号通路抑制剂能够逆转小鼠肝原代细胞HNF4α胞质滞留

六、PKC信号通路对小鼠肝原代细胞HNF4α胞质滞留的影响

小结

讨论

参考文献

综述 HNF4α与非酒精性脂肪肝的研究进展

攻读学位期间发表的论文

缩略词

致谢