体力活动、肥胖以及相关基因多态性与乳腺癌发病风险研究

摘要

目的：
　　乳腺癌是世界范围内女性最常见的恶性肿瘤，给社会带来极大的经济负担。在乳腺癌众多危险因素中，身体肥胖是重要的危险因素尤其是在绝经后的女性中。遗传因素:基因编码的蛋白质是各种生物过程的重要酶，可能通过不同途径影响个体易感性，如肥胖相关的基因。此外，血清生化指标和肿瘤标志物的水平可能与乳腺癌的发生有关联。因此，在中国女性中开展以人群为基础的病例对照研究，目的是确定肥胖相关基因与体力活动，肥胖相关基因与身体肥胖的交互作用对乳腺癌发生的影响，以及血清生化指标和肿瘤标志物与乳腺癌发生之间的关联。这些发现将有利于对乳腺癌发病病因的做进一步了解，并有助于乳腺癌早期的特异性诊断。
　　方法：
　　1.本研究是2013到2014年，在江苏省无锡市开展的以人群为基础的病例对照研究。共收集了原发性乳腺癌患者818人，对照935人。流行病学数据，如人口特征学信息通过面对面的问卷调查获得。人体测量指标包括身高、体重、腰围、臀围等由调查人员在现场调查时进行测量。体力活动资料的收集采用全球的体力活动问卷(GPAQ)通过面对面问卷调查获得。应用logistic回归模型分析体力活动和肥胖对乳腺癌的影响，联系强度的量化用比值比(OR)和95％置信区间(95％CI)表示。体力活动和身体肥胖的交互作用对乳腺癌的影响用加法模型和乘法模型评估。
　　2.共有797例病例和930名对照参与血样的采集，收集调查对象的血清检测15项生化指标和4项肿瘤标志物与乳腺癌的关系。从血液分离出血清后立即送到实验室，并于-20度的冰箱中保存24小时。生物标志物的检测和分析均由第三方检测机构中国金域公司的临床实验室完成。
　　3.从血液样本中提取出DNA并进行基因型检测。选择RAS p21蛋白激活因子2(RASA2)rs16851483，细胞黏附分子1(CADM1)rs12286929和缺氧诱导因子1α亚基抑制剂(HIF1AN)rs17094222进行分析，应用Logistic回归模型进行相关因素的参数估计，包括调整比值比(OR1)，进一步的调整比值比(OR2)和95％置信区间(95％CI)。用加法和乘法模型分析了基因和身体肥胖之间的交互作用与乳腺癌发生的关系。
　　结果：
　　1.在工作性体力活动中，高强度体力活动和无体力活动相对于中等强度来说是乳腺癌发病的危险因素，尤其是在绝经后的女性中，OR值分别是2.11(95％CI:1.40-3.18)和1.54(95％CI:1.11-2.13)。对绝经后女性的研究发现，和适度的工作性体力活动水平(56-167Metabolic Equivalent Tasks，MET-h/week)相比，无工作性体力活动(OR=1.81，95％CI:1.16-2.81)和工作性体力活动水平≥168MET-h/week(OR=2.07，95％CI:1.16-3.70)增加乳腺癌发生的危险性，但在绝经前女性中没有发现这种现象。研究没有观察到交通性和休闲性体力活动水平与乳腺癌的发生有明显关联。此外，中心性肥胖和周围性肥胖都能加乳腺癌的发生风险，且体力活动和肥胖指标的交互作用对乳腺癌的危险有影响。
　　2.血清生化指标水平上升与乳腺癌发生的危险性相关，包括低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)(OR=1.41，95％CI:1.06-1.87)，甘油三酯(triglyceride，TG)(OR=2.71，95％CI:2.06-3.55)，载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)(OR=2.97，95％CI:1.45-6.08)，载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)(OR=1.55，95％CI:1.20-2.00)。血糖(glucose，GLU)(＞7.0mmol/L)(OR=2.25，95％CI:1.57-3.24)和超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)(＞5mg/L)(OR=1.73,95％CI:1.06-2.82)水平的升高也增加乳腺癌发生的危险性。肿瘤标志物的研究中，癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)和癌抗原125(Cancer antigen125，CA125)与乳腺癌发生风险相关的程度与月经状态有关。
　　3.共选择三个肥胖相关的基因进行分析。病例和对照在RASA2rs16851483T/T型纯合子和CADM1rs12286929G/A杂合子基因型之间分布有显著差异，OR值分别是1.68(95％CI:1.10-2.56)和0.80(95％CI:0.64-0.99)。然而，研究没有观察到HIF1ANrs17094222T/T、T/C+C/C基因型与乳腺癌风险之间的关联。肥胖基因和肥胖指标的交互作用在加法模型和乘法模型中都有显著的意义。
　　结论：
　　本研究的结果表明，乳腺癌已成为影响中国女性健康的主要公共卫生问题。乳腺癌是多种影响因素共同作用的结果，其中经济快速发展造成生活方式和环境的变化可能是主要原因。在个体水平上，身体肥胖(高水平BMI、WHR、WC)、缺乏体力活动、高血糖和高血脂等与乳腺癌发生的风险相关。此外，遗传因素像一级亲属乳腺癌家族史和肥胖相关基因多态性可能影响个体易感性，同时还能影响身体肥胖、体力活动与乳腺癌之间的风险关联。在本研究中大多数行为危险因素是可以避免的，可为乳腺癌的防治提供科学依据。

目录

声明

摘要

第一章 体力活动和肥胖的交互作用对乳腺癌的影响

1．1．研究背景

1．2．材料和方法

1．2．1．研究区域

1．2．2．研究对象

1．2．3．研究内容

1．2．4．质量控制

1．2．5．统计分析

1．3．结果

1．3．1．基本特征

1．3．2．身体肥胖和乳腺癌的关系

1．3．3．体力活动强度与乳腺癌的关系

1．3．4．体力活动水平和乳腺癌的关系

1．3．5．体力活动强度与BMI、WC和WHR的交互作用

1．4．讨论

1．5．结论

2．1．研究背景

2．2．材料和方法

2．2．1．研究区域和对象：详见第一章

2．2．2．研究内容

2．2．3．血清生化和肿瘤标志物的测定

2．2．4．血清生化及肿瘤标记物的定义

2．2．5．统计分析

2．3．结果

2．3．1．血清生化指标在病例和对照中分布

2．3．2．血清肿瘤标志物在病例和对照中分布

2．3．3．血脂指标与乳腺癌的关系

2．3．4．肝功能和肾功能指标与乳腺癌的关系

2．3．5．GLU、AMY和hsCRP与乳腺癌的关系

2．3．6．血清肿瘤标志物与乳腺癌的关系

2．4．讨论

2．5．结论

第三章 RASA2，CADM1，HIF1AN基因多态性与身体肥胖交互作用对乳腺癌的影响

3．1．研究背景

3．2．材料和方法

3．2．1．研究对象

3．2．2．DNA的提取和基因型分析

3．2．3．统计分析

3．3．结果

3．3．1．身体肥胖和乳腺癌的关系

3．3．2．基因多态性和乳腺癌的关系

3．3．3．交互作用和乳腺癌的关系

3．4．讨论

3．5．结论

参考文献

综述 体力活动与女性恶性肿瘤关系的研究综述

作者简介

硕士在读期间发表论文及成果

致谢