氟达拉滨杂质G和西地那非杂质(C&D)的合成

摘要

氟达拉滨(fludarabine)是一种新型的肿瘤抑制剂，对B-细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)疗效显著，西地那非(Sildenafil)是全球第一个治疗勃起功能障碍(ED)的口服药物。但是在西地那非、氟达拉滨的工艺生产和存储过程中，会发生一些副反应，产生一些杂质，这些杂质的存在会直接或间接影响着药品的质量，全面掌握药物中杂质的相关信息能帮助患者用到安全有效的药物。为了保障药品质量和患者用药安全，就需要对西地那非和氟达拉滨的杂质进行定量和定性研究。
　　1.本论文前半部分的主要工作是定向合成满足氟达拉滨质量控制要求的一种杂质，即氟达拉滨杂质G:(2S，5S)-5-（6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基）-4-氯-3-羟基四氢呋喃-2-基磷酸二氢酯。通过阅读大量的参考文献，对氟达拉滨杂质G的合成条件进行摸索和优化，制订了氟达拉滨杂质G科学合理的合成工艺路线。具体如下:以氟达拉滨为起始原料，经过第一步1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二甲硅氧醚保护羟基，第二步活化羟基，第三步氯化锂取代，第四步四正丁基氟化铵脱羟基保护，第五步三氯氧磷磷酸化，后通过液相制备得到产品。
　　2.本论文后半部分的主要工作是定向合成满足西地那非质量控制要求的两种杂质，即西地那非杂质C:5-（2-羟基-5-（(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基）苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，西地那非杂质D:4-乙氧基-3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基）苯磺酸。通过阅读大量的参考文献，对杂质C、杂质D的合成条件进行摸索和优化，制订了科学合理的合成工艺路线。杂质C的合成以枸橼酸西地那非作为起始原料，在弱碱性条件下得到西地那非，然后在氮气保护下脱掉乙基得到。杂质D的合成由5-（2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮在浓硫酸中磺化得到。
　　合成的目标化合物最终通过质谱、核磁共振、高效液相色谱法等综合谱图分析方法确认。

目录

声明

摘要

第一章 前言

1．1 药物杂质研究背景

1．1．1 杂质概述

1．1．2 杂质的研究意义

1．1．3 杂质的研究思路

1．2 西地那非和氟达拉滨药物简介

1．3 西地那非、氟达拉滨的合成工艺

1．3．1 西地那非和氟达拉滨药物中的杂质

1．4 本课题研究内容

第二章 氟达拉滨杂质G的合成

2．1 仪器和试剂

2．2 合成部分

2．2．1 中间体1的合成

2．2．2 中间体2的合成

2．2．3 中间体3的合成

2．2．4 中间体4的合成

2．2．5 氟达拉滨杂质G的合成

2．3 结果与讨论

2．3．1 中间体1的合成分析

2．3．2 中间体2的合成分析

2．3．3 中间体3的合成分析

2．3．4 氟达拉滨杂质G的合成分析

2．3．5 氟达拉滨杂质G的结构确证

2．4 本章小结

第三章 西地那非杂质C和D的合成

3．1 仪器和试剂

3．2 合成部分

3．2．1 西地那非的合成

3．2．2 西地那非杂质C的合成

3．2．3 西地那非杂质D的合成

3．3 结果与讨论

3．3．1 西地那非杂质C的合成分析

3．3．2 西地那非杂质C的结构确证

3．3．3 西地那非杂质D的合成分析

3．3．4 西地那非杂质D的结构确证

3．4 本章小结

结论

参考文献

致谢

附图