3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂衍生物的抗惊厥活性研究

摘要

为了寻找高效低毒的抗癫痫化合物，本文以对羟基苯甲醚为起始原料，设计合成了一系列苯并氧氮杂（墠）酮化合物(8a-8u)，并进一步在其1，2位并入了三唑环得到了另一系列三唑并苯并氧氮杂化合物(13a-13s)。采用小鼠最大电惊厥实验(MES)，测定了它们的抗惊厥活性，采用旋转法测定了神经毒性。药理结果显示，合成的大多数化合物都具有抗惊厥活性，并入三唑后的13a-13s系列要明显优8a-8u系列，10-庚氧基-5,6-二氢-三唑并[4,3-d]苯并[f][1,4]氧氮杂（墠）(13f)在所合成的化合物中抗惊厥活性最好，它的半数有效量(ED50)为6.9 mg/kg，保护指数(PI= TD50/ED50)为9.5，活性和安全性均优于卡马西平。为了进一步探讨该化合物可能的抗惊厥作用机制，对化合物13f进行了戊四唑、异烟肼、硫代氨基脲、3-巯基丙酸和荷包牡丹碱诱导惊厥实验。结果显示，化合物13f能够有效地对抗戊四唑、异烟肼、硫代氨基脲、3-巯基丙酸和荷包牡丹碱引起的惊厥。由此推断，化合物13f可能是通过作用神经递质GABA系统，尤其是GABAA系统来发挥抗惊厥作用的。

目录

声明

第一章 前 言

第二章 实验部分

2.1 实验设计

2.2 合成部分

2.2.1 仪器与试剂

2.2.2化合物3-(4-甲氧基苯氧基)丙腈（2）的合成

2.2.3 化合物3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸（3）的合成

2.2.4 化合物6-甲氧基吡喃-4-酮（4）的合成

2.2.5化合物6-甲氧基吡喃-4-酮肟（5）的合成

2.2.6化合物7-甲氧基-3,4-二氢-苯并[I][1，4]氧氮杂 -5(2H)-酮（6）的合成

2.2.7 7-羟基-3,4-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 -5(2H)-酮（7）的合成

2.2.8 7-烷氧基-3,4-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 -5(2H)-酮(8a-8u)的合成

2.2.9 7-甲氧基-3,4-二氢-苯并[f][1，4]氧氮杂 -5(2H)-硫酮(9)的合成

2.2.11 10-甲氧基-5, 6-二氢-三唑并[4,3-d]苯并[f][1,4]氧氮杂 （11）的合成

2.2.13 10-烷氧基-5,6-二氢-三唑并[4,3-d]苯并[f][1,4]氧氮杂(13a-13s) 的合成

第三章 药理部分

3.1 抗惊厥活性的药理模型

3.1.1 最大电惊厥实验（MES）

3.1.2 皮下注射戊四唑实验[14, 15]

3.1.3 异烟肼实验[16]

3.1.4 硫代氨基脲实验[17]

3.1.5 3-巯基丙酸实验[18]

3.1.6 荷包牡丹碱诱导惊厥实验[14]

3.1.7 神经毒性实验(Tox)[14, 15]

3.2 抗惊厥活性（毒性）的定量评价

3.3 计算公式

第四章 结果与讨论

4.1 合成部分

4.2 药理部分

第五章 结 论

参考文献

致谢

研究生期间发表的的论文

附图

综述:抗癫痫药物新进展