7-羟基-4-苯基香豆素含三氮唑类衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

摘要

癌症是当今发病率和死亡率比较高的疾病之一。在中国，每年癌症患者和癌症死亡人数在不断的增加。目前，癌症的治疗手段主要是药物治疗（化疗）和手术治疗。但是，化疗药物不仅可以杀死人体内癌细胞，同时也可以杀死正常细胞，并且抗癌药物引起的毒副作用给患者的身体带来巨大疼痛，甚至，有些患者对抗癌药物产生了耐药性。手术治疗对多种癌症是无法适用的。近年来，科研人员发现和开发了一些小分子抗癌药物，仍需要开发对肿瘤具有选择性和安全性的新型抗肿瘤药物。
　　根据文献报道7-羟基-4-苯基香豆素及其衍生物具有广泛的药理活性。7-羟基-4-苯基香豆素的一些衍生物展现出了抗炎，抗菌，抗癌，抗氧化等生物活性，并且筛选出来了新的治疗药物。所以本文以苯甲酰乙酸乙酯为起始原料合成了7-羟基-4-苯基香豆素。
　　使用点击化学方法合成了一系列新的7-羟基-4-苯基色烯-2-酮(1a)连接的1，2，4-三唑或1，2，3-三唑的衍生物。所有衍生物通过3-(4，5-二甲基噻唑基)-二苯基四唑(MTT)方法对6种不同人类癌细胞系(AGS，MGC-803，HCT-116，A-549，HepG2和HeLa)进行细胞毒性筛选以评估其细胞毒性。在所测试的分子中，一些衍生物显示出比7-羟基-4-苯基香豆素(1a)具有更好的细胞毒活性。在合成的1，2，4-三唑中，7-（(4-(4-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基）甲氧基）-4-苯基-2H-苯并吡喃-2(4d)显示最佳活性，对AGS细胞的IC5。为2.63±0.17μM。在7-羟基-4-(4-甲氧基-苯基)-2H-香豆素和1，2，4，-三氮唑连接的衍生物(5a-5e)中，发现大部分化合物对癌细胞抗增殖活性明显降低，仅有化合物5a对AGS细胞表现出温和的抗肿瘤活性，其IC50值为16.80±0.83μM。在合成的1，2，3-三唑(7a-7e)中，7c化合物只对MGC-803细胞选择性的抑制作用，但其IC50值只达到了48.16±0.46μM。用流式细胞术测定进一步的表明，化合物4d通过阻滞细胞在细胞周期的G2/M期并通过诱导细胞凋亡发挥其抗增殖作用。总的来说，我们的研究结果表明在1，2，4-三唑衍生物系列中(4a-4m,5a-5e)，4苯基的对位被甲氧基取代后的衍生物(5a-5e)抗肿瘤的活性明显降低。1，2，4-三唑衍生物比1，2，3-三唑衍生物有着更强的抗肿瘤活性。大部分化合物比阳性对照药5-氟尿嘧啶具有更好的抗肿瘤活性。

目录

声明

摘要

1．1 癌症概述

1．2 香豆素及其衍生物的研究进展

1．2．1 在C-3取代的衍生物

1．2．2 在C-4取代的衍生物

1．2．3 在C-7位取代的衍生物

1．2．4 在C-8位取代的衍生物

2．1 实验设计

2．2 合成部分

2．2．1 仪器和试剂

2．2．2 目标化合物的合成路线

2．2．3 合成方法和谱图数据

2．3 药理部分

2．3．2 FACS进行细胞周期分析

2．3．3 细胞凋亡分析

2．4 结果与讨论

2．4．1 合成部分

2．4．2 药理部分

第三章 结论

参考文献

致谢

附录

附图