9-羟基利培酮的手性拆分和利培酮的手性代谢研究

摘要

一、目的 建立9．羟基利培酮的手性拆分方法，研究利培酮和其活性代谢产物9一羟基利培酮手性异构体的多剂量药动学，并研究利培酮的手性代谢机制，为深入研究利培酮活性成分药动学及其代谢机制提供参考，为制定更合理的临床给药方案提供依据。 二、方法 利用本实验室已采集的生物样本进行进一步分析。本研究实验设计原则：随机，对照，齐同，开放性。 1．本部分实验前本实验室已完成的工作 1.1给药方法和生物样本的采集1.1.1给药方法于实验第一周将利培酮的给药量逐步增加至2mg／bid(早晚7：00)的目标剂量。以此剂量连续给药5天，第13天晨给RIP2mg，晚不再给RIP，第15～18天给予RIP 2mg／bid+苯海拉明(BEZ)25mg／tid，第19天晨给RIP 2mg+BEZ 25mg，晚不再给RIP和BEZ。第21～30天给RIP 2mg／bid。其中分别在第13天和第19天早合并给右美沙芬(DM)15mg，第13、19天晚合并给咪达唑仑(M)7.5mg。1.1.2利培酮及其代谢产物血样采集分别于试验第13、19天晨服药前及服药后0.5，1.25，．2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0h由肘静脉取血2～3ML置肝素化离心管中，分离血浆，置-80℃保存待测。 1.1.3咪达唑仑血样采集 分别于试验第13、19天晚服咪达唑仑后1.0h由肘静脉取血2～3mL置肝素管中,分离血浆,-80℃保存待测。 1.1.4右美沙芬尿样采集分别于试验第13、19天收集服利培酮和右美沙芬后0～8h的尿样,准确量取体积,置-80℃保存待测。 1.2HPLC-MS 测定DX和DM的浓度。 1.3 HPLC-DAD测定体内咪达唑仑、1'-OH咪达唑仑血药浓度。 2.本部分实验中所涉及的测定方法 2.1手性固定相法拆分9-Ott-RIP手性异构体。 2.2 HPLC-MS和非手性-手性法测定体内RIP、9-OH-RIP及其异构体。 三、结果 1.9-OH-RIP手性异构体的拆分 建立了9-OH-RIP手性异构体的拆分方法,以3.5[％]异丙醇为有机相,以50mM的醋酸铵为水相,较好地拆分了9-Ott-RIP手性异构体;分离度达到1.36,分离因子达到1.80。 2.生物样本测定 用非手性.手性法测定RIP与9-OH-RIP及其手性异构体。RIP、9-OH-RIP、(+)9-OH-RIP和(-)9-OH-RIP分别在2.20～220μg·L<'-1>、1.44～275.30gg-L～、0.73～137.65μg·L<'-1>和0.73～137.65μg·L<'-1>浓度范围线性良好。方法回收率均在90.90[％]～105.24[％]范围内,日内和日间RSD皆小于7.38[％]。 3.砒P与9-OH-RIP及其手性异构体多剂量临床药物动力学 所测样品RIP与9-OH-RIP药动学参数与文献报道接近。9-羟基利培酮手性异构体血药浓度、曲线下面积及半衰期均存在较大差异，(+)9-OH-RIP与(-)9-OH-RIP的C<,min><'ss>分别为44.74±16.04和21.12±9.24ug·L<'-1>，C<,min><'ss>分别为113.8±35.7和40.6±15.0ug·L<'-1>，AUC<,0-48><'SS>分别为1793.9±700.7和826.3±297.8lug·h·L<'-1>，t<,1／2>分别为23.8±8.7和42.0±27.6h。 4．苯海拉明和RIP的药物相互作用 患者合用苯海拉明前后，RIP的C<,max><'ss>、C<,min><'ss>、AUC<,0-12><'ss>、AUCC<,0～∞><'ss>显著增加；t<,l／2>和t<,max>没有显著性变化。9-OH-RIP和(+)9-OH-RIP的C<,max><'ss>显著减小；9-OH-RIP及其手性异构体其他药动学参数无显著性变化。合用苯海拉明后，CYP2D6酶活性改变与RIP的AUC<,0-12><'ss>的改变显著负相关，与9-OH-RIP及其手性异构体药动学参数的改变不相关。 四、结论 1． 中国精神分裂症女患者服用利培酮后，利培酮的药动学和9-羟基利培酮手性异构体的稳态谷浓度与国外文献报道相似；9-羟基利培酮手性异构体在药动学上有较大差异。 2． 苯海拉明与利培酮合用产生明显的药物动力学相互作用，其原因是苯海拉明抑制体内CYP2D6活性。CYP2D6活性下降后，9-OH-RIP和(+)9-OH-RIP的峰浓度显著降低，AUC有下降趋势，推断体内(+)9-OH-RIP的生成可能由CYP2D6催化。 3． 苯海拉明抑制CYP2D6活性后，对(-)9-OH-RIP药动学无显著影响。

目录

文摘

英文文摘

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前言

第一部分9-羟基利培酮手性异构体HPLC拆分方法的建立

第二部分HPLC-MS/ESI测定血浆中利培酮及9-羟基利培酮异构体

第三部分利培酮的手性代谢及苯海拉明对利培酮手性代谢的影响

参考文献

综述用Chial-AGP拆分手性药物的研究进展

致谢

攻读学位期间的研究成果