SLCO1B1和ABCC2的基因多态性对人体奥美沙坦药代动力学的影响

摘要

背景：奥美沙坦酯是新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，临床上用于治疗高血压。奥美沙坦酯为一前体药，它在肠道中迅速完全水解为活性产物奥美沙坦来产生降压作用。70％的奥美沙坦以原形从胆道排泄，体外试验表明肝细胞转运体OATP1B1和MRP2参与奥美沙坦的转运。 目的：研究SLCO1B1 521T>C，ABCC2-24C>T的突变是否会对中国健康人群血浆奥美沙坦的药代动力学产生影响。 方法：采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)的方法对SLCO181 521位和ABCC2-24位的突变进行基因分型。筛选出22名健康受试者参与试验，分为4组：第一组：6名基因型为521TT/-24CC的受试者；第二组4名：521CC/-24CC；第三组6名 521TT/-24TT；第四组6名 521TC/-24CT。不同基因型的受试者于试验第一天前晚禁食，试验当日早上空腹口服40mg奥美沙坦，分别于0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36、48小时采5mL外周静脉血，保存直至样品检测。采用质谱检测人血浆中奥美沙坦的浓度。以药代学参数为指标，分析SLCO1B1 521位和ABCC2-24位的突变对奥美沙坦药代动力学的影响。 结果：第一组基因型个体521TT/-24CC和第二组基因型个体521CC/-24CC体内奥美沙坦的AUC0-48h分别为4936.9±841.5，9122.3±1806.8ng h/ml(与第一组相比P<0.01)，AUC0-∞分别为4983.0±853.7，9251.0±1873.8 ng h/ml(P<0.01)。Cmax分别为662.9±75.9，1137.1±175.9ng/ml(P<0.01)。CLoral/F分别为498.6±88.1ml/min，270.2±48.3ml/min(P<0.01)。T1/2分别为6.7±1.0h，7.5±0.3h(P>0.05)。表明SLCO1B1 521位基因突变能够显著影响奥美沙坦的AUC，Cmax，CLoral/F而对T1/2无影响。第三组基因型个体521TT/-24TT的AUC0-48h，AUC0-∞，Cmax，CLoral/F，T1/2分别为4972.6±578.9 ng h/ml，5032.7±600.5ng h/ml，725.2±112.2 ng/ml，488.4±59.6ml/min，7.0±0.7h。与第一组相比较均无统计学意义，表明ABCC2的-24位基因突变对奥美沙坦的药代动力学参数无显著影响。第四组基因型个体521TC/-24CT的AUC0-48h，AUC0-∞.Cmax，CLoral/F，T1/2分别为6085.7±414.5 ng h/ml(P<0.05)，6160.4±384.3 ng h/ml(P<0.05),395.6±24.8ml/min(P<0.05)，887.6±186.3 ng/ml(P<0.05)，7.0±0.8h(P>0.05)。结论：我们的研究揭示了SLCo1B1 521位T>C的突变能够显著影响人体奥美沙坦的AUC0-48h，AUC0-∞，Cmax，CLoral/F，而对T1/2无明显影响，在临床用药中应该予以重视。而ABCC2-24C>T的突变对奥美沙坦的药代动力学参数无影响。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 前言

第二章材料和方法

2.1实验材料

2.1.1试剂

2.1.2仪器

2.2实验对象

2.3实验方法

2.3.1实验方案

2.3.2 DNA抽是

2.3.3基因分型

2.3.4色谱分析

2.3.5药动学分析

2.3.6统计分析

第三章结果

3.1基因分型结果

3.2药代动力学分析

第四章 讨论

第五章结论

参考文献

综述 OATP1B1的遗传多态性对药物代谢和药物疗效的影响

致谢