新型2-烷基-4-联苯亚甲氧基吡啶类AT受体拮抗剂的分子设计

摘要

论文应用比较分子力场分析(CoMFA)、比较分子相似性指数分析(CoMSIA)和全息定量构效关系(HQSAR)三种定量构效关系(QSAR)方法对2-烷基-4-联苯亚甲氧基吡啶类衍生物进行了构效关系分析,并得到了了三个具有较高预测能力的定量构效关系模型。
　　 以最佳3D-QSAR模型为指导,采用生物电子等排原理对原有化合物进行了结构改造,最终得到了1322个新化合物。利用得到的最佳QSAR模型对新建化合物进行了活性预测,得到了403个预测活性较高的化合物。通过LABACD6.0对化合物的pKa、LogP值等参数预测以及“类药五原则”分析,剔除掉不符合“类药五原则”要求的化合物,将剩下的化合物导入Discovery Studio2.5进行ADMET分析,选取预测结果较好的化合物用最佳HQSAR模型进行结构简化,最终得到47个潜在高活性的候选化合物。
　　 针对血管紧张素Ⅱ1-型受体(AT1)的三维晶体结构未知而无法通过对接研究AT1受体与小分子配体的相互作用以及无法进行基于结构的药物分子设计的问题。利用同源建模方法,以AT1的同源性蛋白趋化因子受体(3oeu,3oe6,3oe0)为模板构建得到了AT1受体的初始模型Ⅰ。采用动力学和基于配体的方法对模型Ⅰ分别进行氨基酸空间取向和蛋白质能量优化,最终得到模型Ⅳ。利用RamachandranPlot和Profiles-3D方法来评价模型Ⅳ的合理性和可靠性。结果表明,模型Ⅳ在活性口袋部位的氨基酸的空间取向和能量都具有一定的合理性,可用于与小分子配体进行对接研究。
　　 利用模型Ⅳ与小分子配体进行对接研究。与已上市抗高血压药物——坎地沙坦、缬沙坦和依普沙坦的对接结果表明,氢键结合位点与文献报道相符,这说明经同源建模和优化得到的最终模型Ⅳ具有一定合理性;与QSAR建模中训练集中活性最高化合物19的对接结果也说明了这一合理性。用新设计的小分子化合物与模型的对接表明,蛋白质与小分子之间的氢键结合位点与文献报道基本一致。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:符号说明

第一章 文献综述

1.1 抗高血压药物研究进展

1.2 肾素-醛固酮-血管紧张素系统

1.2.1 肾素-醛固酮-血管紧张素系统

1.2.2 AngⅡ

1.2.3 血管紧张素Ⅱ受体

1.2.4 Ang Ⅱ与AT1受体之间的构效关系

1.2.5 与AT1受体结合的AngⅡ的构象

1.2.6 非肽类AT1受体配体

1.2.7 AT1结合位点

1.3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的改造

1.3.1 咪唑环的取代

1.3.2 联苯四唑的取代

1.3.3 非氯沙坦衍生非肽类AT1受体拮抗剂

1.4.计算机辅助药物设计方法

1.4.1 药物发现中的多肽

1.4.2 生物活性构象

1.4.3 计算化学

1.4.4 基于配体的建模

1.4.5 基于结构的建模

1.5 论文的目的和意义

第二章 2-烷基-4-联苯亚甲氧基吡啶类衍生物的定量构效关系研究

2.1 研究方法

2.1.1 数据集的建立

2.1.2 小分子化合物构象的获得

2.1.3 分子叠合方法

2.1.4 CoMFA和CoMSIA模型的建立

2.1.5 HQSAR模型的建立

2.2 结果与讨论

2.2.1 CoMFA模型分析与讨论

2.2.2 CoMSIA模型分析与讨论

2.2.3 CoMFA和CoMSIA的比较

2.2.4 HQSAR模型分析与讨论

2.3 本章小结

第三章 新型2-烷基-4-联苯亚甲氧基吡啶类AT1受体拮抗剂的分子设计

3.1 生物电子等排原理

3.2 新化合物的设计

3.2.1 小分子化合物的三维构象的获得

3.2.2 所有小分子的构象叠合

3.3 新设计化合物的特性预测

3.3.1 新化合物的活性预测

3.3.2 “类药五原则”特性初筛

3.3.3 ADMET分析

3.4 潜在合成化合物的结构简化

3.5 本章小结

第四章 AT1受体的同源建模及其可靠性评价

4.1 同源建模技术

4.2 关于同源建模蛋白的可靠性理论依据

4.3 AT1蛋白质同源建模模板的搜寻

4.4 目标蛋白质AT1与模板序列比较分析

4.5 AT1同源建模

4.6 模型优化

4.5.1 最初的模型优化

4.5.2 基于配体的模型优化

4.6 蛋白质模型的评价

4.6.1 Ramachandran Plot

4.6.2 Profiles-3D验证

4.7 本章小结

第五章 新设计的小分子配体与AT1受体的对接研究

5.1 蛋白质受体的处理

5.1.1 活性口袋的确定

5.1.2 从结合部位定义球

5.2 小分子配体的处理

5.2.1 小分子三维结构的构建和优化

5.2.2 小分子配体sd文件的生成

5.3 分子对接

5.3.1 坎地沙坦、缬沙坦和依普沙坦的对接

5.3.2 Training set中活性最高化合物的对接

5.3.3 新设计的小分子配体的对接结果

5.4 本章小结

第六章 结论

参考文献

致谢

攻读学位期间主要的研究成果