结核等感染风险在抗肿瘤坏死因子-α治疗类风湿关节炎中的meta分析及监测

摘要

研究背景:肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为一中心炎症介质，在类风湿关节炎(RA)等免疫炎症性疾病的发病及病程进展中起重要作用。抗TNF-α生物制剂是目前风湿性疾病治疗领域的一个重要突破。抗TNF-α生物治疗在带来疗效同时，也不可避免导致感染等风险的增高，在结核病高发地区尤其应警惕结核感染;寻找高效特异的结核检测手段以有效监测抗TNF-α治疗过程中结核风险是目前临床面临的难题。T细胞酶联免疫斑点试验(T SPOT.TB)是近年来新兴的一项诊断结核的有效辅助手段，我国T SPOT.TB应用于结核诊断资料仍缺乏，如何将其应用于抗TNF-α治疗中结核风险的监测是一个新兴研究热点。
　　 目的:通过系统评价三种常用抗TNF-α生物制剂治疗RA致结核等感染的风险，以指导临床用药选择，有效减少抗TNF-α生物制剂相关感染事件;探索在英夫利西单抗治疗过程中，与结核菌素皮试(TST)相比，TSPOT.TB对结核感染的诊断监测效能;探索疑患结核患者中，与TST相比，TSPOT.TB对结核感染的的诊断效能，以期寻求新型高效结核辅助诊断及监测手段。
　　 方法:
　　 1.采用Meta分析法，定量系统评价三种常用抗TNF-α生物制剂治疗RA过程中发生感染、重症感染以及结核感染等的风险;
　　 2.对接受英夫利西治疗的风湿性疾病患者行T SPOT TB和TST桧测。使用英夫利西之前首次检测TST和T SPOT.TB，并详细体格检查和胸片检查协同排除隐匿性结核感染。如果阴性，则在英夫利西使用一年后复测，如果有结核感染，随时复测。T SPOT TB的检测方法为计数受ESAT-6和CFP-10刺激而分泌IFN-γ的T细胞斑点数目。TST采用1TU PPD，皮试结节≥5mm为TST阳性。复测时结节增加≥5mm为TST阳转。采用McNemar检验分析二者的一致性，采用kappa系数评价一致性强度。
　　 3.对疑患结核的90例患者行T SPOT.TB和TST(采用5TU PPD，结节≥10mm为阳性)检测，分析两试验的敏感性、特异性、准确度、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)等指标，比较二者在结核诊断中的效能。采用McNemar检验分析二者的一致性，kappa系数评价一致性强度。
　　 结果:
　　 1.Meta分析结果:抗TNF-α治疗相关的结核风险的meta分析显示，抗TNF-α治疗与对照组比(14/2772，0.5％ vs1/1281，0.07％;OR=1.85，95％ CI∶0.62-5.52)，结核风险未有统计学意义上的增高，但从临床意义角度分析，依那西普治疗组1393例，无结核发生报道，而英夫利西单抗2050例，共11例结核报道，阿达木单抗722例，共3例结核报道，提示抗体型抗TNF-α生物制剂治疗相关的结核发生率有增高。抗TNF-α治疗组总感染风险、重症感染风险均高于对照组，具统计学意义(P＜0.05);不同种类抗TNF-α致感染风险不一，受体型生物制剂依那西普致感染风险及重症感染风险最低，与对照组无统计学差异(P＞0.05)，而单克隆抗体型生物制剂英夫利西单抗及阿达木单抗致感染风险及重症感染风险均显著高于对照组(P＜0.05)。高剂量使用抗TNF-α生物制剂致重症感染风险(99/1649，6.0％)显著高于对照组(16/577，2.8％)，OR值=1.68，95％ CI∶1.02-2.78。
　　 2.英夫利西单抗治疗过程中TST及T SPOT.TB监测结核感染的检测情况显示:使用英夫利西单抗前，基期检测结果发现12例(20.7％)TST阳性结果，1例T SPOT.TB阳性结果(ESAT-6:18，CFP-10:6);该例T SPOT.TB阳性患者及1例TST阳性患者(10mm×12 mm)被诊断为隐匿性结核感染(LTBI)，在接受英夫利西单抗治疗前均予以异烟肼(INH)预防性抗痨治疗1月。TST及TSPOT.TB复测结果显示共51例患者接受了第二次TST及T SPOT.TB评估，其中7例(13.7％)有TST阳转，这7例患者中仅有2例TSPOT.TB阳性（斑点数超过20）且被证实为活动性结核感染;44例TST未出现阳转的患者中，有2例T SPOT.TB检测呈阳性，其中1例(ESAT-6，50; CFP-10，48)被证实有活动性结核。英夫利西单抗相关的3例活动性结核患者的T SPOT.TB检测均为阳性且斑点数超过50;两例患者在TST复测时阳转，1例合并2型糖尿病女性RA患者TST复测时结果仍为阴性。TST与T SPOT.TB在抗TNF-α单抗治疗中诊断结核效能的一致性分析显示:采用5mm作为TST阳性界值，TST与T SPOT.TB一致性达68.6％，κ=0.166;而采用10mm作为TST阳性界值，TST与T SPOT.TB一致性达88.2％，κ=0.338。
　　 3.在疑患结核人群中行TST与T SPOT.TB检测结果显示:TSPOT.TB的敏感性、特异性、PPV、NPV、准确度等均显著高于TST(p＜0.05); TST与T SPOT.TB诊断效能的一致性分析显示两检验方法一致性弱(κ=0.269);T SPOT.TB的诊断效能显著高于TST(P＜0.05)。
　　 结论:
　　 1.抗TNF-α治疗组总感染风险、重症感染风险均显著高于非生物制剂治疗对照组;高剂量组重症感染风险显著增高;受体型抗TNF-α生物制剂总感染发生风险、重症感染风险显著低于单抗型抗TNF-α制剂;单抗型抗TNF-α结核风险值得高度重视，尤其是在高结核感染地区。
　　 2.在卡介苗高接种率及结核高发生率的中国，风湿病患者接受抗TNF-α单抗治疗时，T SPOT.TB是一种有效的结核监测手段;TSPOT.TB诊断结核的假阳性结果发生率明显低于TST;T SPOT.TB受机体免疫抑制状态的干扰远低于TST。
　　 3.结核诊断中，T SPOT.TB较TST具更高敏感性，较TST更适于作为结核筛检试验，更适用于发现隐匿性结核及肺外结核。TSPOT.TB特异性高，适用于结核的排除诊断;T SPOT.TB受免疫抑制影响小，可用作有免疫抑制危险因素患者的结核筛查。

目录

声明

摘要

英文缩略词表

前言

第一章 抗肿瘤坏死因子-α治疗类风湿关节炎致感染风险Meta分析

1．1 资料与方法

1．2 结果

1．3 讨论

1．4．本章结论

第二章 英夫利西单抗治疗中T细胞酶联免疫斑点试验对结核感染的监测

2．1 资料与方法

2．2 结果

2．3 讨论

2．4 本章结论

第三章 结核诊断中T细胞酶联免疫斑点试验的应用

3．1 资料与方法

3．2 结果

3．3 讨论

3．4 本章结论

全文总结

参考文献

综述

致谢

攻读学位期间主要研究成果