白杨素偶联一氧化氮供体衍生物的合成及α-葡萄糖苷酶抑制和促血管生成活性研究

摘要

NO作为一种重要的信使物质和生物活性物质,参与调节机体的一系列生理活动以及新生血管生成等病理生理过程,调节血管内皮生长,触发血管活性物质,促进血管生长与再生。而NO供体则是在体内经酶或非酶作用能释放NO。近来人们为了增加药物的活性,已经开始趋向于把NO供体结构引入到已知药物分子中去。
　　白杨素,化学名为5,7-二羟基黄酮,是以C6-C3-C6结构为基本母核的天然有机化合物。具有一些重要的特性,如:高度的化学反应性,易进行结构修饰;很多重要的药理作用,具有抗氧化、抗焦虑、抗菌、抗癌﹑抗高血压﹑抗病毒等作用。近年来,为获得疗效更好的新型药物,开始了对白杨素进行结构修饰和化学合成。但对白杨素衍生物抗糖尿病及其并发症药物的设计开发处于起步阶段。
　　因此,在本文中将设计合成几类白杨素偶联不同一氧化氮供体衍生物新型化合物,期望能同时具有α-葡萄糖苷酶抑制活性和促血管生成作用,为开发糖尿病及其血管并发症药物提供候选化合物。合成路线是以白杨素为母核,将不同类型的NO供体通过不同结构的中间链与白杨素7位活性羟基偶联,或同时在把5位羟基乙酰化。最后得到3种不同类型5个系列共16个未见文献报道的新化合物,其中包括有机硝酸酯类2个系列共9个,呋咱氮氧化物类2个系列共6个、N-羟基胍类1个系列共1个,所有目标化合物均由核磁共振氢谱、质谱等表征确认其结构。
　　对所合成的硝酸酯偶联白杨素衍生物9个和呋咱氮氧化物偶联白杨素衍生物6个共15个,分别进行了体外α-葡萄糖苷酶抑制活性实验, MTT细胞毒性和CAM血管生成实验。发现所有15个化合物都具有α-葡萄糖酶抑制活性,其中6个化合物(7b、17、18、15b、15a、16b)的IC50值都在20μmol/L以下,酶抑制活性大大超过阳性对照药阿卡波糖;在MTT体外实验中,10μmol/L浓度下,所有目标化合物均未表现出细胞毒性,其中7a、7b、7c、5a、5b、5c、17目标化合物对HUVECs-12具有一定的促细胞增殖作用;在CAM体内实验中,目标化合物7a、7b、7c、5a、5b、5c、17、15b、15a、16b、16a促血管生成活性作用明显。
　　根据药理实验,所合成的目标化合物中有5个(7b、17、15b、15a、16b)既有较好的α-葡萄糖苷酶抑制活性,又有较强促血管生成能力,这5个目标化合物在开发糖尿病及其血管并发症药物方面具有很好的潜力,值得深入研究。

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第1章 引言

1.1 一氧化氮供体概述

1.2 一氧化氮与血管生成

1.3 糖尿病及其血管并发症与一氧化氮关系

1.4 黄酮类化合物的药理作用

1.5 本论文工作的研究背景及意义

第2章 白杨素偶联硝酸酯类一氧化氮供体衍生物的合成

2.1 试剂和仪器

2.2 Ⅰ类目标化合物合成路线[126]

2.3 Ⅰ类目标化合物合成步骤

2.4 Ⅱ类目标化合物合成路线[127,128]

2.5 Ⅱ类目标化合物合成步骤

2.6 结果与讨论

第3章 白杨素偶联呋咱氮氧化物类一氧化氮供体衍生物的合成

3.1 实验所用试剂和测试方法

3.2 Ⅲ 类目标化合物的合成路线

3.3 Ⅲ 类目标化合物的合成步骤

3.4 Ⅳ 类目标化合物的合成路线[131]

3.5 Ⅳ 类目标化合物的合成步骤

3.6 结果与讨论

第4章 白杨素偶联N-羟基胍类一氧化氮供体衍生物的合成

4.1 实验所用试剂和测试方法

4.2 Ⅴ类目标化合物的合成路线[132,133]

4.3 Ⅴ类目标化合物的合成步骤

4.4 结果与讨论

第5章 药理实验

5.1试剂和仪器

5.2 体外α-葡萄糖苷酶抑制活性实验

5.3 促血管生成活性实验

5.4 细胞培养液中NO释放实验

第6章 结论

参考文献

致谢

附录 作者简历及攻读博士学位期间公开发表的论文