聚谷氨酸接枝聚乙二醇担载埃博霉素B用于抗肿瘤研究

摘要

恶性肿瘤是当前威胁人类生命的主要疾病之一。近年来随着抗肿瘤药物研究工作的不断深入，肿瘤化疗在肿瘤治疗中起到了越来越重要的作用。在临床化疗中，传统的抗肿瘤药物并没有显示出很优异的疗效，且伴随有很强的毒副作用，此外由于易产生耐药性,目前仍有许多肿瘤患者对化疗无反应。针对特定靶点或特定机制的抗肿瘤药物的出现为肿瘤化疗带来了新的曙光。
　　埃博霉素 B是埃博霉素的一类天然产物，也是一种微管蛋白抑制剂，具有结构简单，有广谱抗癌性,对某些多药抗性细胞系具有强细胞毒性、对罕见恶性肿瘤能保持活性等优点。但由于它水溶性不好，对正常细胞毒性大，有严重胃肠道毒副作用，在血液循环过程中不稳定等缺点，极大程度上限制了它的使用。
　　高分子纳米载体赋予了化疗药物许多优势，比如降低化疗药物的毒副作用，实现药物在体内的长循环，提高化疗药物的稳定性、生物相容性，增强化疗药物的溶解性等。而且尺寸在20 nm-200 nm的纳米粒子能够很好地在肿瘤部位富集，并释放药物以发挥疗效。
　　结合高分子纳米载药体系在肿瘤治疗方面的优势，我们将埃博霉素 B和高分子纳米载体通过键合方式担载，试图克服埃博霉素 B的缺点，最大程度上地发挥埃博霉素B在抗肿瘤领域的优势，并期望纳米化的埃博霉素B在肿瘤治疗方面能有很好的前景。具体地，我们以聚乙二醇-聚谷氨酸接枝共聚物为基础，通过酯化反应将埃博霉素 B键合在该生物可降解纳米载体上，得到埃博霉素 B的纳米载药胶束。并通过一系列的物理化学实验检测了它的基本物理化学性质。同时通过纳米载药胶束在肿瘤细胞的体外毒性实验，验证了它的抗肿瘤实力。最后，我们还通过抑瘤实验进一步验证了该载药纳米胶束的抗肿瘤疗效和埃博霉素B的系统毒性评价。测试结果显示，该纳米载药胶束在生理盐水中比较稳定。通过FITC标记的纳米载药胶束作用于MCF-7细胞的流式细胞术和激光共聚焦实验显示，该纳米载药胶束能成功地内吞进入细胞。并通过荧光染料IR830标记的纳米载药胶束的活体 MSOT成像实验显示，该纳米载药胶束能很好的在肿瘤部位富集。而人乳腺癌原位移植瘤模型的抑瘤实验结果显示，纳米载药胶束在有效抑制肿瘤增长的同时，大大降低了埃博霉素 B的系统毒性。纳米载药胶束组没有出现纯药组的严重体重下降现象，对治疗后的组织切片进行病理分析发现纳米载药胶束组没有出现严重的肝脏损伤。综上所述，通过高分子纳米载体对埃博霉素B进行担载合成的纳米载药胶束在肿瘤治疗上具有潜在的应用前景。

目录

声明

第1章 绪论

1.1 癌症现状及其特征

1.2 化疗及化疗药物

1.3 基于聚氨基酸的抗肿瘤药物传输体系概述

1.4 本文的选题目的和主要研究内容

第2章 埃博霉素B与聚谷氨酸接枝聚乙二醇纳米载药体系(Epo906-M)的合成及表征

2.1 引言

2.2 实验部分

2.3 结果与讨论

2.4 结论

第3章 聚（L-谷氨酸）接枝聚乙二醇/埃博霉素B（Epo906-M）的体外评价

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 结论

第4章 聚（L-谷氨酸）接枝聚乙二醇/埃博霉素B（Epo906-M）的体内评价

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 结论

第5章 全文总结与展望

5.1 全文总结

5.2 展望

参考文献

致谢

附录A（攻读硕士学位期间发表的论文情况）