表面印迹材料的制备及用于氨氯地平药物的手性分离研究

摘要

使用纯对映异构体作为新药原料是近年来制药领域的一个重要趋势。目前在临床上使用的药物一半以上具有手性结构，且销售领先的药物品种中，多数药物是存在手性活性的。目前对手性药物的分离多为实验室规模的微量分离分析，而能用于放大并进行较大规模甚至工业化生产的外消旋拆分方法难以建立。本论文对一种手性降压药苯磺酸氨氯地平进行手性分离研究，采用表面印迹技术和膜技术，制备了几种不同的表面印迹复合材料，展现出对苯磺酸氨氯地平一定的分离能力。实验中所采用的方法适于进一步放大，有望为该药物大规模化手性分离提供潜在的技术参考。具体研究工作如下：
　　1.以聚偏氟乙烯中空纤维膜为支撑载体制备了分子印迹中空纤维复合膜，结合自制的膜组件，对苯磺酸氨氯地平进行错流萃取分离。优化了各种错流萃取实验条件，通过 D-酒石酸和磺丁基醚-β-环糊精双手性添加剂的使用，在最佳条件下，错流萃取分离系统的最佳对映异构体过量值达到了17.84％。实验发现，基于分子印迹孔穴的选择性渗透和双手性添加剂分别对两种不同对映异构体的优先俘获作用构成了三重识别机制，并很好地解释了该错流分离系统的手性选择性。该方法结合了膜分离的易于扩大生产和分子印迹膜的选择性和稳定性，可连续操作，有望为氨氯地平的工业化手性分离提供一定的理论参考。
　　2.以介孔二氧化硅微球为载体，采用表面印迹技术，通过沉淀聚合法，分别以甲基丙烯酸及乙二醇二甲基丙烯酸为单体和交联剂，制备了对 S-苯磺酸氨氯地平特异性识别的高性能表面印迹介孔微球。通过热重分析和透射电镜表征，发现制备的表面印迹微球具有较薄的印迹层，约为45 nm。制备的表面印迹微球具有快速的吸附动力学和较大的吸附能力，在20 min内达到饱和吸附，最大吸附量为245 mg/g。这证明制备的印迹材料表面存在大量的识别位点，有利于模板分子与分子印迹材料再结合，减小了吸附过程的传质阻力。将印迹材料制备成分离柱（3.0 cm柱长），对苯磺酸氨氯地平进行动态分离，获得了对映异构体过量值为11.3%的分离效果。该方法操作简便，易于工业放大。
　　3.对介孔二氧化硅微球进行双键化和羧基化改性，制备成羧基化硅球。将模板分子 S-苯磺酸氨氯地平提前固定在羧基化硅球上，采用表面印迹技术，通过用乙二醇二缩水甘油醚对硅球表面羧基进行水解缩合反应，制备了高性能的表面印迹微球。对比了羧基化硅球和表面印迹微球的吸附动力学和吸附性能，发现表面印迹微球在20 min内达到饱和吸附，最大吸附能力为137 mg/g，均比羧基化硅球吸附能力略低。这是因为表面羧基水解缩合反应后，印迹材料表面的功能基团减少。将印迹材料制备成分离柱（2.3 cm柱长），对苯磺酸氨氯地平进行动态分离，发现最佳羧基改性条件下制备的分离柱获得了对映异构体过量值为13.8%的分离效果。通过采用该模板固定法，提高了分子印迹程序中的模板利用率，从而进一步提高了表面分子印迹效率。
　　4.以介孔二氧化硅微球为载体，采用表面印迹技术，通过沉淀聚合法，分别以N-异丙基丙烯酰胺及N,N-亚甲基双丙烯酰胺为单体和交联剂，制备了温敏型的对 S-苯磺酸氨氯地平特异性识别的表面印迹微球。透射电镜表征发现表面印迹微球具有较薄的印迹层，约为16 nm。制备的表面印迹微球具有非常快速的吸附动力学和非常大的吸附能力，在5 min内达到饱和吸附，最大吸附量达到441 mg/g。这证明制备的印迹材料极薄的表面印迹层存在大量的识别位点，更利于模板分子与表面印迹材料再结合，减小了吸附过程的传质阻力。发现该材料在质子性溶剂中吸附能力降低，但印迹材料表现出对温度的敏感性，在35℃时获得了最佳吸附效果；材料的温敏特性可用于控制目标分子洗脱。将印迹材料对苯磺酸氨氯地平进行柱分离，获得了对映异构体过量值为10.2%的分离效果。
　　5.以stober二氧化硅微球为载体，采用表面印迹技术，通过溶胶-凝胶聚合法，分别以3-氨丙基三乙氧基硅烷及硅酸四乙酯为单体和交联剂，制备了 S-苯磺酸氨氯地平的表面印迹微球。制备的表面印迹微球在60 min内达到饱和吸附，最大吸附能力约为94 mg/g，印迹因子为1.52。通过测定材料的重复使用性能，材料能在使用7个吸附-释放周期后基本维持其吸附性能，证明以硅材料制备的印迹层稳定性好，满足多次重复使用的要求。将印迹材料制备成分离柱，获得对苯磺酸氨氯地平一定的动态分离效果。该方法在室温下容易制备、不受热力学或化学分解的影响、应用环境友好的反应溶剂（常用水或乙醇），成本低廉。

目录

声明

第1章 前言

1.1 手性及手性分离的意义

1.2 手性识别机理

1.3 分子印迹技术

1.4 智能分子印迹技术

1.5 苯磺酸氨氯地平

1.6 本论文的选题意义和研究内容

第2章 基于三重识别表面印迹中空纤维复合膜对ADB的手性萃取分离研究

2.1 引言

2.2 理论

2.3 实验部分

2.4 结果与讨论

2.5 本章小结

第3章 表面印迹微球的制备及其对ADB的快速识别分离研究

3.1 引言

3.2 实验部分

3.3 结果与讨论

3.4 本章小结

第4章 基于模板固定法分子印迹微球的制备及对ADB的手性分离研究

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3 结果与讨论

4.4 本章小结

第5章 高容量温敏型表面印迹微球的制备及其对ADB的快速吸附分离研究

5.1 引言

5.2 实验部分

5.3 结果与讨论

5.4 本章小结

第6章 硅-硅表面印迹微球的制备及其对ADB手性分离研究

6.1 引言

6.2 实验部分

6.3 结果与讨论

6.4 本章小结

结论与展望

参考文献

致谢

附录 攻读博士学位期间发表论文与研究成果情况