康艾注射液生产工艺参数的考察与研究

摘要

康艾注射液是临床上常用的辅助治疗癌症的中药注射剂，其主要有效成分为人参、黄芪、苦参，具有扶正益气，增强机体免疫力的功效，临床上多用于联合用药，如非小细胞肺癌治疗、肝癌治疗、乳腺癌的治疗、胃癌治疗、肠癌治疗等各种癌症及肿瘤、白细胞低下、乙型肝炎的的治疗。 中药注射剂生产工艺决定产品质量的稳定性，本课题对康艾注射液生产过程中的关键步骤参数进行考察，通过检测产品有效成分含量，检查不同工艺参数的注射剂过敏性反应，规范和细化了生产工艺参数，使其用药更加安全，为中药注射剂国际化和现代化奠定基础。 本文对康艾注射剂生产工艺进行优化，对优化后的各工艺参数进行考察。分别考察了：提取工艺中提取液浓缩方式;精制工艺中水沉时间、加入活性炭及活性炭的时间;针剂工艺中中间体超滤（膜100KD、10KD）前后对成分含量的影响;针剂工艺中注射液成品灭菌前后成分含量的影响。目前，中药注射剂通常采用超滤方式去除大分子物质，以减少注射剂过敏反应，本文还考察了康艾注射剂超滤前后滤液对大鼠嗜碱性粒细胞性白血病细胞株（Rat basophilic leukemia cell line 2H3，RBL-2H3）的致敏性反应，来评价超滤工艺对康艾注射液的安全性作用。 本文采用HPLC-UV法建立了康艾注射液中人参皂苷Rg1、Re含量测定的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱选择为岛津VP-ODS C-18 （150mm×4.6mm，5μm），流动相为水（0.05%磷酸）-乙腈（80:20），液体流量1.0mL/min，检测波长为203nm，柱温30℃;采用HPLC-UV法建立了康艾注射液中黄芪甲苷含量测定的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱选择为岛津VP-ODS C-18（150mm×4.6mm，5μm），流动相为水-乙腈（68:32）为流动相，液体流量：1.0mL/min;采用HPLC-ELSD法建立了康艾注射液中氧化苦参碱含量测定的方法，蒸发光散射检测器，流动相为水（1%磷酸，用三乙胺调节pH值为2.5）-乙腈（93:7），液体流量1.0mL/min，检测波长为220nm，柱温30℃。方法简单方便、快速准确、灵敏度高、稳定性强，适合对此中药注射液的质量控制提供参考。 本文建立了以RBL-2H3脱颗粒实验为检测手段，对优化后的工艺生产出的康艾注射剂进行安全性评价的方法。首先对RBL-2H3细胞脱颗粒实验中关键步骤进行研究，采用专属性底物显色法对RBL-2H3细胞β-氨基己糖苷酶释放率测 定方法进行考察，考察了底物溶剂（柠檬酸钠缓冲液浓度）及终止液（NaCO3/NaHCO3）最佳浓度、底物浓度、裂解液加入量、β-氨基己糖苷酶检测实验波长、阳性药浓度筛选，确立以RBL-2H3细胞为实验模型，以β-氨基己糖苷酶释放率、组胺释放量、细胞脱颗粒百分率为检测指标的最佳实验条件。 采用HPLC法，对康艾注射剂优化后的生产工艺进行质量控制，通过对工艺前后保留的有效成分含量及有效成分在总固体中所占的百分比%（g/g）（简称相对固体含量百分比%（g/g））进行测定，明确了浓缩工艺、活性炭吸附工艺、超滤工艺、灭菌工艺对产品除杂效果及有效成分含量的影响。考察结果表明，提取工艺中选择边提取边浓缩和合并后浓缩两种液浓缩两种方式都可以;精制工艺中加活性炭脱色除杂对中间体的含量损失不大，加活性炭最佳除杂时间为48h;针剂精制工艺中超滤（超滤膜100KD、10KD）除杂去除过敏源，超滤工艺对主要有效成分损失不大，超滤后的滤液对RBL-2H3细胞致敏性降低，可推断除去的物质可能为致敏性杂质;针剂精制工艺中成品灭菌，对含量损失不大，灭菌后的成品对RBL-2H3细胞致敏性影响不大，但成品灭菌还是必要的工序之一。

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