新型卟啉-1,4-二氢吡啶类化合物的合成及生物活性研究

摘要

近年来，随着广谱抗生素的不合理使用，耐药性问题变得更加严重，特别是近年来“超级细菌”的出现，对人类健康构成了严重的威胁。寻求广谱、高效、低毒的抗微生物药物迫在眉睫。光动力抗菌化学治疗由于其非特异性和高效性而使病原菌很难产生耐药性而受到关注。光动力抗菌化学治疗的疗效主要取决于光敏剂。本论文重点研究新型卟啉光敏剂的合成以及目标分子的抗菌活性。本文以合成新的抗菌药物为目的，根据药物设计原理的两种重要方法（类似物的设计和拼合原理），设计并合成了22种卟啉-1，4-二氢吡啶化合物并对其抗菌活性进行初步的探讨。具体内容如下:
　　1.设计并合成了22种卟啉-1，4-二氢吡啶类抗菌药物，所有化合物均未见文献报道。通过必要的结构表征手段确证了其结构。
　　2.根据药物设计原理中的两种重要方法:类似物的设计和拼合原理。利用单羟基卟啉和1，4-二氢吡啶分子结构的特点，以二溴烷烃为桥简单方便的将1，4-二氢吡啶分子链接到了卟啉上，方法简单，原料易得，产率较高，后处理较方便。为以后以卟啉为母体合成具有集中药效的新型药物提供了研究基础。
　　3.在光照条件下，采用牛肉膏培养液培养法，通过测定实验组和对照组的OD值来计算化合物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制率。我们发现化合物30b，30d，31b，32c在浓度为2.0×10-4mol/L时，对金黄色葡萄球菌有很好抑制作用，达到90％以上。化合物29e在浓度为2.0×10-4mol/L时对大肠杆菌有良好的抑制效果，抑制率达94％。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 卟啉-1，4-二氢吡啶类抗菌药物的研究意义

1．2 抗微生物活性卟啉化合物的合成方法

1．2．1 Rothemund法

1．2．2 Adler-Longo法

1．2．3 Lindsey法

1．2．4 金属卟啉配合物的合成

1．3 抗微生物活性卟啉的研究概况

1．3．1 卟啉光动力抗菌化学治疗的作用机理

1．3．2 卟啉用作抗菌药物光敏剂的研究历史和现状

1．3．3 金属卟啉配合物的抗菌活性

1．4 1，4-二氢吡啶的应用研究概况

1．4．1 1，4-二氢吡啶用作NADH模型化合物

1．4．2 1，4-二氢吡啶用作钙离子拮抗剂

1．4．3 1，4-二氢吡啶抗微生物活性

1．5 选题思想

第二章 实验方案设计

2．1 卟啉-1，4-二氢吡啶的分子设计原理

2．2 卟啉-1，4-二氢吡啶的合成路线设计

2．2．1 路线一

2．2．2 路线二

2．2．3 路线三

2．3 卟啉／金属卟啉-1，4-二氢吡啶的全合成路线

第三章 实验部分

3．1 主要试剂、原料

3．2 实验分析方法及仪器

3．3 主要原料的处理

3．3．1 吡咯的处理

3．3．2 无水N，N-二甲基甲酰胺的处理方法

3．4 目标化合物的合成

3．4．1 卟啉化合物的合成

3．4．2 1，4-二氢-4-(4-羟基苯基)-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(27)的合成

3．4．3 溴烷基1，4-二氢吡啶中间体的合成

3．4．4 卟啉-1，4-二氢吡啶的合成

3．4．5 金属卟啉-1，4-二氢吡啶的合成

3．5 抗菌活性实验

3．5．1．牛肉膏液体培养基配制

3．5．2．实验菌液的配制

3．5．3．实验药液的配制

3．5．4．细菌的接种及培养

第四章 结果与讨论

4．1 单羟基卟啉的合成

4．2 1，4-二氢吡啶衍生物的合成

4．2．1 1，4-二氢吡啶衍生物的合成

4．2．2 反应机理的探讨

4．3 卟啉-1，4-二氢吡啶的合成

4．3．1 卟啉-1，4-二氢吡啶的合成机理

4．3．2．反应溶剂的影响

4．3．3 原料配比对反应的影响

4．3．4 结构分析

4．4 金属卟啉-1，4-二氢吡啶的合成

4．4．1 反应溶剂的影响

4．4．2 原料配比的影响

4．4．3 结构分析

4．5 卟啉-1，4-二氢吡啶抗菌活性测试结果与分析

4．5．1 卟啉-1，4-二氢吡啶药物浓度对金黄色葡萄球菌生长关系

4．5．2 卟啉-1，4-二氢吡啶化合物对金黄色葡萄球菌的抑制效果

4．5．3 卟啉-1，4-二氢吡啶药物浓度对大肠杆菌的生长关系

4．5．5 卟啉-1，4-二氢吡啶化合物对大肠杆菌的抑制效果

4．5．6 卟啉-1，4-二氢吡啶化合物抗菌效果分析

第五章 结论与展望

5．1 结论

5．2 展望

参考文献

致谢

附录A(攻读学位期间发表的学术论文)

附录B(部分谱图)