多甲氧基黄酮类及其胺烷基衍生物的合成与生物活性研究

摘要

查尔酮属于黄酮类化合物，在自然界中广泛存在，由于其分子具有较好的柔性，能和不同的受体进行结合，因而具有广泛的生物活性，例如抗菌、抗过敏、抗病毒和抗溃疡等，有些已经在临床上得到了应用。曼尼希反应和霍夫曼烷基化反应可以在母体化合物上引入含氮基团，从而很好的改善其药理性质，扩展其应用范围。为了得到具有较好药理活性的化合物，本文以间苯三酚、没食子酸以及橘皮素与川陈皮素的混合物为原料，合成了一系列多甲氧基查尔酮胺烷基衍生物以及多甲氧基黄酮。
　　1、以间苯三酚为原料，经过Friedel-Crafts乙酰化，羟基选择性甲基化合成2-羟基-4，6-二甲氧基苯乙酮(2);以没食子酸为原料，经过甲基化、酰肼化、赤血盐氧化得到3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5);将两者进行羟醛缩合得到2'-羟基-3，4，5，4'，6'-五甲氧基查尔酮(6)。以多甲氧基查尔酮6为底物，乙腈为溶剂，二级胺为胺化试剂进行Hofmann烷基化反应，合成了16种未见文献报道的多甲氧基查尔酮胺烷基衍生物8a～8h和9a～9h。
　　2、以多甲氧基查尔酮6为底物，甲醇为溶剂，浓盐酸为催化剂，与二级胺、甲醛进行微波辅助加热下的Mannich反应，对其3'位进行胺甲基化修饰，得到了8种未见文献报道的多甲氧基查尔酮曼尼希碱衍生物10a～10h。采用微波进行合成可以缩短反应时间，减少副产物的生成，提高产率。
　　3、以橘皮素与川陈皮素的混合物为原料，合成2-羟基-3，4，5，6-四甲氧基苯乙酮(13)，与3，4，5-三甲氧基苯甲醛进行羟醛缩合反应得到2'-羟基-3，4，5，3'，4'，5'，6'-七甲氧基查尔酮(14)。对多甲氧基查尔酮6和14进行不同条件下的关环得到多甲氧基黄酮和黄酮醇;也可通过DMDO氧化法由黄酮合成黄酮醇。
　　4、采用CCK-8方法对所合成的化合物进行了Hela、HCC1954和SK-OV-3三种细胞的抗增殖活性的测试，以顺铂和紫杉醇作为阳性对照物。结果表明，大部分的化合物都具有较好的活性，其中化合物8a～8g对Hela细胞的IC50值低于10μM，化合物8e和8f对HCC1954细胞的IC50值分别是顺铂的7和8倍，化合物6和8a～8e对SK-OV-3细胞的IC50值低于10μM，化合物10b对三种细胞都有较好的抑制作用。
　　5、本文共合成了24个多甲氧基查尔酮胺烷基衍生物以及4个多甲氧基黄酮，其中26个是未见文献报道的新化合物，所合成化合物的结构已由核磁共振氢谱(1H NMR)，核磁共振碳谱(13C NMR)，质谱(MS)等波谱方法进行了表征。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 引言

1．2 黄酮类化合物的概述

1．2．1 黄酮类化合物的简介

1．2．2 黄酮类化合物的生物活性

1．3 查尔酮类化合物的研究进展

1．3．1 查尔酮类化合物的简介

1．3．2 查尔酮类化合物的合成方法

1．3．3 查尔酮类化合物的生物活性及其应用

1．4 查尔酮含氮化合物的合成研究

1．4．1 Mannich碱衍生物的合成研究

1．4．2 胺类衍生物的合成研究

1．5 多甲氧基黄酮类化合物的合成研究

1．5．1 多甲氧基黄酮的结构及其分布

1．5．2 多甲氧基黄酮的生物活性

1．6 本论文的选题思路及研究方法

第2章 多甲氧基查尔酮胺类衍生物的合成

2．1 目标化合物的确定

2．2 合成路线的确定

2．3 实验部分

2．3．1 仪器与试剂

2．3．2 实验步骤

2．4 结果与讨论

2．4．1 合成方法讨论

2．4．2 谱图解析

2．4．3 合成化合物的抑制活性研究

2．5 小结

第3章 多甲氧基查尔酮曼尼希碱衍生物的合成

3．1 目标化合物的确定

3．2 合成路线的确定

3．3 实验部分

3．3．1 仪器与试剂

3．3．2 实验步骤

3．4 结果与讨论

3．4．1 合成方法讨论

3．4．2 谱图解析

3．4．3 合成化合物的抑制活性研究

3．5 小结

第4章 多甲氧基黄酮类化合物的合成研究

4．1 目标化合物的确定

4．2 合成路线的确定

4．3 实验部分

4．3．1 仪器与设备

4．3．2 实验步骤

4．4 结果与讨论

4．4．1 合成方法讨论

4．4．2 谱图解析

4．5 小结

结论

参考文献

攻读学位期间所发表的学术论文目录

附录

致谢