18F--FLT PET增殖显像指导非小细胞肺癌个体化放疗靶区勾画的应用研究

摘要

本文主要从以下几方面展开论述： 第一部分 18F-FLT PET可发现非小细胞肺癌放疗过程中加速再增殖时间点 目的:既往研究已经证实在多种肿瘤均存在放疗过程中加速再增殖现象。本文旨在通过连续监测非小细胞肺癌放疗过程中的18F-FLT PET显像，发现准确的肿瘤加速再增殖时间点 方法:建立A549肺腺癌荷瘤鼠模型，随机分为每日放疗组与隔日放疗组，总放疗剂量为36Gy/18f。放疗结束后对各组小鼠行活体小动物18F-FLT PET扫描。分析18F-FLT PET图像，计算FLT摄取参数(SUVmax，SUVmean，肿瘤组织/正常组织比值(T/NT))，确定肿瘤放疗过程中加速再增殖的时间点。 结果:每日放疗组在放疗6次后肿瘤的SUVmax，SUVmean和T/NT值明显增高(SUVmax=2.527, P＜0.001; SUVmean=1.614, P＜0.001; T/NT=4.250, P=0.001);隔日放疗组在放疗3次后SUVmax，和T/NT值明显增高(SUVmax=2.494，P=0.001;SUVmean=1.300，P=0.027; T/NT=4.750，P=0.002);而随放疗次数增多，肿瘤FLT摄取值逐渐下降，提示肿瘤加速再增殖现象。 结论:通过连续监测18F-FLT PET显像可发现非小细胞肺癌分次放疗过程中加速再增殖现象。每日放疗组在放疗12Gy/6f,隔日放疗组在放疗6Gy/3f后出现加速再增殖现象。 第二部分 非小细胞肺癌18F-FLT PET/CT显像与病理Ki67表达的空间一致性研究 目的:第一部分研究中已经证实在非小细胞肺癌放疗过程中存在加速再增殖现象。通过连续监测非小细胞肺癌放疗过程中的18F-FLT PET显像，可以发现准确的肿瘤加速再增殖时间点，但是PET显像能否准确显示肿瘤内部的加速再增殖的空间位置从而指导放疗加速再增殖尚不明确。 方法:建立A549肺腺癌荷瘤鼠模型，随机分为每日放疗组与隔日放疗组，总放疗剂量为36Gy/18次。放疗结束后对各组小鼠行活体小动物18F-FLT PET/CT扫描。扫描结束后立即取出肿瘤，通过肿瘤固定器固定后对离体肿瘤进行18F-FLTPET/CT扫描。扫描结束后对肿瘤固定、染色，分析Ki67的表达情况，利用CT图像将18F-FLT PET显像与Ki67免疫组化染色图像进行整合，层层分析FLT摄取参数(SUVmax，SUVmean，肿瘤组织/正常组织比值(T/NT)）与Ki67表达指数的空间相关性。 结果:同第一部分结果，每日放疗组在放疗6次后，肿瘤的SUVmax，SUVmean和T/NT值明显增高(SUVmax=2.527，P＜0.001;SUVmean=1.614，P＜0.001;T/NT=4.250，P=0.001);隔日放疗组在放疗3次后SUVmax，，SUVmean和T/NT值明显增高(SUVmax=2.494，P=0.001;SUVmean=1.300，P=0.027;T/NT=4.750，P=0.002);而随放疗次数增多，肿瘤FLT摄取值逐渐下降，提示肿瘤加速再增殖现象。对比离体与在体肿瘤的18F-FLT摄取参数发现，无论是在每日放疗组中12Gy/6f亚组(P suvmax=0.245，P suvmean=0.082)还是隔日放疗组6Gy/3f亚组(P suvmax=0.494，P suvmean=0.317)，18F-FLT摄取参数无明显差异，提示在体与离体肿瘤18F-FLT摄取参数的一致性。两亚组中整体肿瘤的18F-FLT摄取参数与Ki67表达指数存在显著相关性，SUVmax与Ki67表达指数显著相关(12Gy/6f/6d, Rsuvmax=0.954, Psuvmax=0.046;6Gy/3f/6d, Rsuvmax=0.998,Psuvmax=0.039)，SUVmean与Ki67表达指数也显著相关(Rsuvmean=0.972，Psuvmean=0.028; Rsuvman=0.998，Psuvmean=0.043)。进一步对肿瘤PET扫描图像与病理切片层层对比，在每个选定的层面随机选取4个无重叠区域的感兴趣区，分别标记为1-4，计算18F-FLT摄取参数和Ki67表达指数，发现SUVmax和SUVmean均与Ki67表达指数存在显著相关性(P＜0.05)。另外两亚组所有肿瘤的18F-FLT PET图像的18F-FLT高摄取区(80％SUVmax)与病理切片中Ki67(Ki67LI≥80％)高表达区域的重叠面积均达到50％以上。 结论:连续监测18F-FLT PET显像可发现非小细胞肺癌分次放疗过程中加速再增殖现象，且肿瘤在加速再增殖时18F-FLT摄取参数与Ki67表达指数呈现空间一致性。所有结果均提示18F-FLT PET图像可反映肿瘤对分次放疗的增殖反应，并且有可能在非小细胞肺癌的放疗过程中协助修订治疗计划。 第三部分 利用18F-FLT PET、CT值、肿瘤体积探索非小细胞肺癌放疗过程中加速再增殖现象 目的:在各种肿瘤中均发现放疗过程中加速再增殖现象。本研究以放疗过程中肿瘤病理切片的Ki67增殖指数体积变化为基准，探索18F-FLT摄取值、CT值、肿瘤体积在监测肿瘤加速再增殖现象中的潜力。 方法:荷瘤裸鼠被平均分配到每日放疗组和隔日放疗组，每组又根据放疗剂量分为6个亚组，分别接受0、6、12、18、24、36Gy剂量的照射。肿瘤体积每三日测量一次。18F-FLT PET/CT扫描需要在放疗结束后进行。肿瘤病理切片经染色后计算Ki67增殖指数。对比肿瘤体积、FLT摄取值、CT值、Ki67增殖指数变化来判定其相关性。 结果:每日放疗组放疗6次后肿瘤Ki67增殖指数明显升高，提示肿瘤放疗加速再增殖现象，隔日放疗组放疗3次后肿瘤Ki67增殖指数明显升高。每日放疗组和隔日组的肿瘤体积均无明显变化。每日放疗组放疗12Gy/6次和隔日放疗组放疗6Gy/3次后18F-FLT摄取值、CT值在均明显升高，且与Ki67增殖指数变化有显著相关性。 结论:18F-FLT摄取值与CT值均可反映放疗过程中肿瘤加速再增殖现象。 第四部分 非小细胞肺癌通过病理学检查和18F-fluorothymidine PET图像确定的的肿瘤体积对比研究 目的:确定非小细胞肺癌(NSCLC)中可产生与病理学总量肿瘤体积(GTVpath)一致的，3-deoxy-3-18F-fluorothymidine(FLT)正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FLT-PET/CT）图像的最优标准化摄取值(SUV)阈值。 方法:12例非小细胞肺癌患者既往未接受任何抗肿瘤治疗，肺叶切除术前一至两天接受FLT PET/CT扫描。将手术标本以约4mm的间隔切成5-7μm切片，并用苏木精和伊红染色。考虑到层间厚度和固定引起的体积减小，逐片切出肿瘤区域，并且通过将所有切片上肿瘤区域求和来确定GTVpath(Gross Tumorvolume，GTV)。来自PET图像的GTV(GTV PET)被确定为截止SUV的函数。然后，GTV PET(SUV)值在绝对SUV的不同临界值处以0.1的间隔从1.2至2.1范围中确定。类似地，GTVPET(％SUV)在最大SUV值的不同百分比阈值处确定，以5％间隔从30％至70％确定。最优％阈值或最优绝对SUV值被定义为GTVPET与GTVpath相同的值。 结果:有5名男性患者和7名女性患者纳入本研究中，中位年龄62岁（范围43-71岁）。病理分类为8例腺癌和4例鳞状细胞癌。根据肿瘤部位，分别为左肺上叶瘤3例，左肺下叶瘤2例，右肺上叶瘤5例，右肺下叶瘤2例。固定过程引起体积缩小至原始肿瘤体积的70.84％±5.71％（范围，60.4-79.7％）。最大SUV为3.50±0.97（范围，1.96-5.05）。GTVpath为11.07±10.30cm3(范围2.39-33.10cm3)。当GTVpath与GTVPET的吻合度最高时定义SUV平均最优阈值，最优百分比阈值为56％±11％ SUVmax和绝对SUV值为1.84±0.33。最优SUV绝对值与最大SUV值呈正相关(P=0.037)，而最优％SUVmax阈值与其无显著相关性(P=0.52)。另一方面，最优％ SUVmax阈值与体积缩小相关(P＜0.05)，但最优绝对SUV值与体积缩小无显著相关性(P＞0.05)。 结论:本研究利用GTVpath确定非小细胞肺癌FLT-PET/CT图像标准最优SUV值阈值。1.8的SUV绝对值和56％的最优％SUVmax阈值，可以用作非小细胞肺癌肿瘤靶区勾画的最优SUV阈值。

目录

声明

摘要

引言

第一部分：18F-FLT PET可发现非小细胞肺癌放疗过程中加速再增殖时间点

实验方法

结果

讨论

结论

第二部分：非小细胞肺癌18F-FLT PET／CT显像与病理Ki67表达的空间一致性研究

实验方法

结果

讨论

结论

第三部分：利用18F-FLT PET、CT值、肿瘤体积探索非小细胞肺癌放疗过程中加速再增殖现象

实验方法

结果

讨论

结论

第四部分：非小细胞肺癌通过病理学检查和18F-fluorothymidine PET图像确定的肿瘤体积对比研究

实验方法

结果

讨论

结论

全文总结

参考文献

综述 PET显像在胰腺癌中的最新进展和未来发展方向

攻博期间科研成果目录

致谢