萘啶及吡啶衍生物的设计、合成与生物活性研究

摘要

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康，威胁人类生命的最主要的疾病之一。药物在恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用。随着当今科技的飞速进步，分子生物学和细胞生物学得到了快速的发展，抗肿瘤药物的研发已经从传统的细胞毒性药物转变为以肿瘤相关的信号通路为靶点的靶向药物研究。含氮杂环化合物是普遍存在于自然界中的一类重要化合物，由于其广泛的生物活性吸引着众多科学家的关注。吡啶是一类重要的含氮杂环化合物，在农药、医药和生命科学等各个领域都具有十分重要的应用价值。萘啶作为一类吡啶稠杂环衍生物同样是重要的含氮杂环化合物。萘啶杂环结构新颖，在医药和农药领域同样有着重要的潜在应用。因此，设计合成具有生物活性的吡啶和萘啶衍生物具有重要的科学意义和潜在的应用前景。本文首先基于多样性合成策略，设计并合成了30个8-胺基-2，7-萘啶类杂环衍生物。通过活性筛选，发现了多个对c-Kit或VEGFR-2激酶具有良好抑制活性的全新抗肿瘤先导化合物。此外，还基于生物等排和活性亚结构拼接原理，对随机活性筛选发现的一类4-胺基-3酰基吡啶衍生物开展了较为初步的结构优化，合成了11个全新目标物。通过离体杀菌活性的筛选，发现了多个杀菌活性良好的农药杀菌剂先导化合物。具体内容如下: 一、简述了酪氨酸激酶抑制剂的研究进展，并着重介绍了c-Kit和VEGFR-2两种代表性的酪氨酸激酶及其抑制剂的研究进展;小结了萘啶类杂环衍生物的种类、合成方法和生物活性的研究进展;概述了吡啶类杀菌剂的种类和上市品种的创制经纬。 二、在课题组前期基于2，7-萘啶骨架开发新型c-Met抑制剂的基础上，成功地将2，7-萘啶酮片段应用到全新c-Kit和VEGFR-2抑制剂的发现中。基于多样性合成策略，设计、合成了30个结构类型丰富的8-胺基-2，7-萘啶类杂环衍生物。通过激酶抑制活性筛选，成功发现了三个高活性先导化合物:2-3a11、2-3d11和2-3e11。其中2-3a11对c-Kit的抑制活性(IC50=8.5nM)显著优于阳性对照药Motesinib(IC50=46.3nM)和OSI-930(IC50=130.8nM);2-3d11(IC50=56.5nM)和2-3e11(IC50=31.7nM)对VEGFR-2的抑制活性与阳性对照药OSI-930(IC50=42.2nM)相当或略优。 三、基于生物等排和活性亚结构拼接原理，对前期随机筛选发现的4-胺基-3酰基吡啶衍生物开展了系统的结构优化。通过离体杀菌活性筛选发现多个高活性先导化合物。其中，3-T3、3-T5和3-T6对芒果蒂腐病的抑制活性与百菌清相当，优于嘧菌酯;3-T5对香蕉炭疽病的抑制活性与百菌清相当，3-T10、3-T3和3-T6活性与嘧菌酯相当或略优;3-T10、3-T3、3-T5和3-T6对香蕉枯萎病的抑制活性与百菌清和嘧菌酯均相当;3-T5和3-T6对小麦赤霉病的抑制活性与嘧菌酯相当。

目录

声明

摘要

第一章绪论

1．1蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

1．1．1蛋白酪氨酸激酶

1．1．2蛋白酪氨酸激酶抑制剂发展概况

1．1．3 VEGFR-2酪氨酸激酶

1．1．4 VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂

1．1．5 c-Kit酪氨酸激酶

1．1．6 c-Kit酪氨酸激酶抑制剂

1．2吡啶类杀菌剂的研究现状

1．2．1几种代表性吡啶类杀菌剂的创制经纬

1．2．2几种代表性吡啶类杀菌剂的活性简介

1．3萘啶类杂环衍生物的研究现状

1．3．1萘啶类杂环衍生物的结构、种类简介

1．3．2萘啶类杂环衍生物的生物活性

1．3．3萘啶类杂环的合成方法

1．4立题思想

1．4．2吡啶类杀菌活性苗头化合物的结构优化

第二章2，7-萘啶酮类衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

2．1引言

2．2实验部分

2．2．1合成策略

2．2．2主要仪器

2．2．3主要试剂

2．2．4主要中间产物的合成

2．2．5系列目标物2-3a1-f11的合成

2．3结果与讨论

2．3．1化学合成

2．3．2生物活性

2．3．3代表性目标化合物的结构鉴定及波谱分析

2．4本章小结

第三章吡啶类衍生物的合成与杀菌活性研究

3．1引言

3．2实验部分

3．2．1合成策略

3．2．2主要仪器

3．2．3主要试剂

3．2．4关键中间体的合成

3．2．5目标化合物的合成

3．3结果与讨论

3．3．1化学合成

3．3．2生物活性

3．3．3代表性目标化合物的结构鉴定及波谱分析

3．4本章小结

第四章总结

4．1全文总结

4．2展望

参考文献

附录 目标化合物1H NMR

硕士期间研究成果

致谢