福安特动物药物代谢动力学及联合用药药效学研究

摘要

福安特有效成分是自然界中分布较广的高效低毒抗肿瘤新药。将其制备为纳米脂质体制剂后，应可改善其原型药物的强疏水性并使其具有一定靶向性。本研究旨在建立生物样品中福安特含量测定方法，并以此为基础进行对此福安特的动物体内代谢动力学研究。此外，对该剂型抗肿瘤药效，是否具有靶向性，对细胞色素P450同工酶的抑制性也进行了初步研究。
　　 本研究以甘草次酸为内标物，乙腈-水-醋酸铵为流动相，建立了福安特含量测定方法，并从回收率，精密度/准确性、灵敏度对此方法进行了评价。该方法快速灵敏可靠，用于分析100 μL血浆样品时福安特有效成分的最低检测限为6.86 ng/mL，分析时间3分钟。
　　 以本研究建立的含量测定方法为基础，以Beagle犬，Spragure-Dawley大鼠及昆明小鼠为实验对象，以非房室模型进行了药动学研究；以透析法计算其血浆蛋白结合率；此外还进行了体内分布、排泄及生物转化的研究。并应用液质联用技术对代谢物进行了检测和结构分析。该药的AUC0→6h与给药量呈正相关，线性相关系数r> 0.99；该药与血浆蛋白结合率较高（> 80％）；另外，该药具有在肝组织中以较高浓度保留较长时间的分布特性，与之相反，胃肠中该药浓度在给药初期明显高于其他组织并随血药浓度下降而同步迅速下降。静脉注射该制剂或福安特原料药后，主要代谢产物葡萄糖醛酸结合物M1和甲基化葡萄糖醛酸结合物M2主要经胆汁排泄，且代谢物系统暴露水平与静脉注射药物形式无关。
　　 以人肺癌A-549裸小鼠移植瘤和人肝癌BEL-7402裸小鼠移植瘤为实验对象，以阿霉素为合用药物，丝裂霉素为阳性对照药物，进行了该剂型的抗肿瘤药效学研究。单用该制剂时，对两种移植瘤生长抑制作用均不显著。与阿霉素合用时，对肝癌移植瘤有显著抑制作用其相对肿瘤增值率T/C（％）为24％，对肺癌移植瘤有抑制作用但不显著，其相对肿瘤增值率T/C（％）为62.0％。
　　 以已知CYP450同工酶抑制剂为阳性对照物，研究了福安特有效成分对人体五种CYP450同功酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4是否具有抑制性。体外试验未发现显著抑制作用。
　　 因此，福安特有效成分在体内易于血浆蛋白结合，其体内分布似乎符合三室模型，并具有肝靶向性的特征，在体内主要以代谢产物的形式从胆汁中排泄。预测该药可能不会在主要由上述五种酶代谢的其它药物合用时产生不良作用。

目录

文摘

英文文摘

声明

前言

第一部分 福安特动物模型药物代谢动力学研究

第二部分 福安特及原料药在大鼠体内代谢的比较

第三部分 福安特联合用药抗肿瘤药效学研究

第四部分 福安特有效成分对人体五种CYP450同工酶的抑制试验

第五部分 结论

参考文献

萜类化合物研究进展

致谢