异维A酸固体脂质纳米粒凝胶剂的研制

摘要

异维A酸（Isotretinoin，IT）是维生素A的衍生物，与全反式维A酸同为第一代维A酸类药物，目前是治疗痤疮的一线药物，尤其对于治疗中重度的结节囊肿性和聚合性痤疮有良好疗效。但是，市售的IT口服制剂会引起皮肤黏膜、神经系统、骨骼损害以及致畸性等严重不良反应，凝胶剂由于IT见光不稳定，易分解成皮肤刺激性更强的维A酸，引起皮肤刺激性。因此，有必要采用新的制剂技术，降低药物不良反应，提高药物疗效。
　　 本文采用具有良好生物相容性的固体脂质为基质材料，通过处方和制备工艺研究，优化了异维A酸固体脂质纳米粒（IT-SLN）的配方，制备了IT-SLN和IT-SLN凝胶剂，考察了IT-SLN和IT-SLN凝胶剂的体外药物释放和体外透皮性能。主要结果如下：
　　 （1）通过单因素实验，筛选了制备IT-SLN的基本处方，以固体脂质ATO-5为基质材料，以大豆磷脂为助乳化剂，吐温-80为乳化剂；采用薄膜-超声分散法制备了IT-SLN，制备IT-SLN的优化工艺条件为：超声功率为600 W，超声时间为15min。
　　 （2）进一步采用高压微射流法制备IT-SLN，高压微射流法IT-SLN的优化工艺条件为：初乳高剪切乳化速度6000 r/min，剪切时间4 min，均质压力1200 bar，循环次数2次。采用激光粒度仪测定IT-SLN粒径/粒径分布和表面zeta电位，采用透射电子显微镜（TEM）观察IT-SLN的微观形貌，DSC和XRD分析IT在IT-SLN中的物理状态，采用葡聚糖凝胶柱层析法测定IT-SLN的包封率，建立了IT-SLN含量测定和包封率测定的HPLC分析方法。通过正交实验设计，以包封率为评价指标，筛选得到IT-SLN优化处方：ATO-5为3％，大豆磷脂为3％，吐温-80为3％。
　　 （3）建立了IT-SLN凝胶剂中药物含量测定的HPLC分析方法，IT在0.41-20.66 μg/mL范围内浓度与峰面积有良好的线性关系，溶液稳定性好，精密度高，平均回收率达到100.6％，重复性好。药物含量测定结果表明，IT-SLN凝胶剂样品药物含量均匀性良好。
　　 （4）采用RP-HPLC法对IT-SLN、IT-SLN凝胶剂和IT凝胶剂进行了体外药物释放行为比较研究，结果表明，对于以卡波姆为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂，以薄荷脑为促渗剂释放效果好于氮酮为促渗剂；对以于羟丙甲基纤维素（HPMC）为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂，HPMC粘度越高，其累积释放量越小、释放速率越慢；IT-SLN的药物24 h累积释放量略高于IT-SLN的HPC凝胶剂；对于以羟丙基纤维素（HPC）为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂，两种粘度的HPC制备的凝胶剂的24 h累积释放量基本相同，以HPC为凝胶基质的IT凝胶剂的24 h累积释放量高于IT-SLN凝胶剂。
　　 （5）采用Franz扩散池对IT-SLN、IT-SLN凝胶剂、IT纳米结构脂质载体（IT-NLC）、IT-NLC凝胶剂和IT凝胶剂进行了体外药物透皮性能研究。结果表明，与相应的IT凝胶剂比较，卡波姆为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂药物皮肤滞留量较低，HPC为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂的药物皮肤滞留量差别不显著；IT-NLC及IT-NLC的卡波姆凝胶剂药物皮肤滞留量高于IT-NLC的HPC凝胶剂和IT的HPC凝胶剂；IT-SLN凝胶剂和IT-NLC凝胶剂的体外药物透皮性能有待进一步研究。

目录

文摘

英文文摘

声明

1 绪 论

2 IT-SLN 的处方及制备工艺研究

3 IT-SLN 凝胶剂的制备及其含量测定

4 IT-SLN 和IT-SLN 凝胶剂的体外药物释放研究

5 IT-SLN 凝胶剂的体外透皮行为研究

6 全文总结

致 谢

参考文献

发表的论文