糖原合成酶激酶-3β抑制剂对大鼠溃疡性结肠炎的抑制作用

摘要

目的：建立大鼠溃疡性结肠炎模型，并探讨糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）抑制剂TDZD-8及SB415286对大鼠溃疡性结肠炎的抑制作用及其机制。
　　方法：采用TNBS的乙醇溶液灌肠法，制备大鼠溃疡性结肠炎模型。SPF级雄性Wistar大鼠40只，体重200±20克，随机分为空白对照组即生理盐水组（NS组）、溶剂对照组即二甲亚砜组（DMSO组）、实验组1（TDZD-8组）和实验组2（SB415286组）。对照组用生理盐水灌肠，其他三组大鼠用TNBS的乙醇溶液灌肠。除对照组外，其他组大鼠分别于造模前2h、造模后4h及造模后第一天和第二天每日两次皮下注射相应的药物，剂量均为1ml/kg。造模后第6天处死大鼠，取末端8cm长结肠组织进行肉眼严重度评分，分光光度计测定结肠组织MPO活性，ELISA法测定结肠组织TNF-α活性，Western blot法测定结肠细胞核NF-κB亚基P65蛋白水平。
　　结果：溃疡性结肠炎造模成功后，大鼠精神状态、体重、大便性状发生明显改变，结肠标本可见明显溃疡灶，MPO和TNF-α增高，NF-κB亚基P65蛋白表达增高。与DMSO组相比，TDZD-8组和SB415286组大鼠精神状态稍改善，体重下降程度减轻，少见血便，结肠组织肉眼严重度评分降低，TNF-α水平和MPO活性均降低、NF-κB亚基P65蛋白表达下降。
　　讨论：大量研究证实，NF-κB是一种已知的能产生促炎症介质（包括多种细胞因子）基因的主要转录因子，在机体的免疫应答、炎症反应及细胞的生长调控等方面发挥重要作用，而GSK-3β能在一定范围内调控NF-κB的活性。本研究发现大鼠体内注射GSK-3β特异性抑制剂TDZD-8SB415286后炎症反应减轻，所以考虑GSK-3β抑制剂对炎症反应的抑制作用可能与上述机制有关。
　　结论：GSK-3β抑制剂TDZD-8和SB415286可以减低溃疡性结肠炎大鼠结肠组织的MPO和TNF-α水平，降低细胞核NF-κB亚基P65蛋白表达，从而起到抑制炎症反应的作用。

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