可降解中空介孔二氧化硅纳米粒的制备及其用于化疗免疫联合抗肿瘤的研究

摘要

目的：由于肿瘤部位的免疫系统受制于复杂的肿瘤微环境，肿瘤在发展过程中会出现免疫监视逃逸的现象，同时传统的化疗会产生剧烈的毒副作用，因此本文设计一种化疗和免疫治疗联合的治疗策略，通过合成一种具有生物可降解性质的磷脂包被的中空介孔二氧化硅纳米粒，实现对三种不同抗肿瘤机制的药物的共包载与共递送，在肿瘤微环境达到被激活的抗肿瘤免疫作用和化疗杀伤作用协同治疗肿瘤的目的。
　　方法：通过油水双相反应结合模板法制备可降解中空介孔二氧化硅纳米粒，以全反式维甲酸（ATRA）、阿霉素（DOX）和白细胞介素-2（IL-2）为药物模型，利用酶标仪和高效液相色谱检测包封率并进行体外释放和药代动力学研究，建立C57BL/6小鼠的B16F10黑色素瘤模型来考察载药纳米粒的抗肿瘤和抑制肺转移的能力，同时检测肿瘤微环境的免疫细胞和细胞因子的表达，以此初步地确定该载药体系发挥联合抗肿瘤效果的作用机制。
　　结果：所合成纳米粒的粒径均一，中空及壳层尺寸可调，在生理条件下可发生降解。包被磷脂层后纳米粒的稳定性和生物相容性增加，ATRA和DOX的包封率分别达到48.9±7.8%和23.1±3.5%，IL-2的吸附率可高达90%。动物实验表明三药共包载的纳米粒具有最明显的抗肿瘤和抑制肺转移的能力。肿瘤微环境中髓系来源抑制性细胞的表达下调，杀伤性T细胞和自然杀伤细胞的数量增多，干扰素-γ、白细胞介素-12等细胞因子的水平上调，均表明肿瘤微环境的免疫反应被激活和增强。
　　结论：成功制备具有良好的稳定性、生物相容性和生物可降解性的磷脂包被的中空介孔二氧化硅纳米粒，实现三种药物的共包载以及向肿瘤部位的共递送，实现了化疗与免疫治疗的结合。利用三种药物的协同抗肿瘤机制，缓解了肿瘤微环境中免疫抑制的状态，同时进一步激活免疫系统，并结合化疗药物的杀伤作用产生更加高效低毒的抗肿瘤效果。这种多类药物共包载的纳米药物递送体系将为微环境调控和肿瘤杀伤的共同实现提供一种可利用的平台，以此来发挥化疗结合免疫治疗的优势。

目录

声明

引言

第一章 磷脂包被可降解中空介孔二氧化硅纳米粒的制备与表征

1引言

2实验部分

3结果与讨论

4本章小结

第二章 不同性质药物的共包载与纳米粒的体内外行为评价

1引言

2实验部分

3结果与讨论

4本章小结

第三章 载药纳米粒抑制肿瘤生长和转移的体内效果研究

1引言

2实验部分

3结果与讨论

4本章小结

第四章 载药纳米粒抗肿瘤的免疫机制研究

1引言

2实验部分

3结果与讨论

4本章小结

总结与展望

参考文献

综述:化疗药物调节肿瘤免疫微环境的机制研究

附录1 （攻读学位期间发表论文）

致谢