产前邻苯二甲酸酯类暴露、脐血DNA甲基化与胎儿出生结局关系的研究

摘要

目的：探讨以Alu和长链散在核苷酸元件（longinterspersed nucleotide elements，LINE-1）序列为代表的重复元件甲基化水平与产前邻苯二甲酸酯类（phthalic acid esters，PAEs）暴露和胎儿出生结局之间的关联。 方法：本课题组于2011年7月-2012年6月在武汉市开展了孕期环境污染物暴露与胎儿出生结局关联的前瞻性研究，本次研究从977名待产孕妇中随机选取106名待产孕妇的尿样及胎儿脐血。采用固相萃取结合高效液相色谱串联质谱法检测尿中8种PAEs代谢物浓度。使用高定量亚硫酸氢盐聚合酶链式反应焦磷酸测序法检测脐血中Alu和LINE-1序列DNA甲基化水平。利用广义线性回归模型分析尿中PAEs代谢物浓度与脐血DNA甲基化水平及胎儿出生结局之间的关联。使用中介分析探讨DNA甲基化在产前PAEs暴露与胎儿出生结局关联中的作用。 结果：孕妇尿中绝大部分PAEs代谢物检测率均超过90%。孕妇尿邻苯二甲酸单（2-乙基-5-羟己基）酯（mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate，MEHHP）、邻苯二甲酸单（2-乙基-5-氧代己基）酯（mono(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate，MEOHP）浓度升高与胎儿出生身长降低有关（相应的系数分别为β＝-0.16，95%CI：-0.28,-0.04；β＝-0.17，95%CI：-0.30,-0.04）；尿邻苯二甲酸单（2-乙基己基）酯（mono-(2-ethylhexyl)phthalate，MEHP）、MEOHP、邻苯二甲酸单苄酯（monobenzyl phthalate，MBzP）浓度升高与胎儿胎龄增加有关（相应的系数分别为β＝0.18，95%CI：0.01,0.35；β＝0.12，95%CI：0.03,0.22；β＝0.16，95%CI：0.03,0.29）；尿MBzP和邻苯二甲酸单正丁酯（mono-n-butyl phthalate，MBP）浓度升高与脐血Alu甲基化水平降低有关（相应的系数分别为β＝-0.14，95%CI：-0.27,-0.01；β＝-0.15，95%CI：-0.28,-0.03）。经性别分层分析，在男婴和女婴中均发现尿MEHHP和MEOHP浓度与胎儿出生身长成负相关（P＜0.05）；仅在男婴中发现尿MBzP浓度与胎儿胎龄成正相关，发现尿MBP浓度与脐血Alu甲基化水平成负相关（P＜0.05）；仅在女婴中发现尿MBzP浓度与Alu和LINE-1甲基化水平成负相关（P＜0.05）。脐血Alu甲基化在产前PAEs暴露与出生胎龄之间的关联中未起到中介作用。 结论：孕妇产前暴露于某些PAEs可能与新生儿出生身长和胎龄改变有关，与脐血重复序列甲基化水平降低有关，且部分关联具有性别特异性。本研究未发现Alu和LINE-1甲基化在产前PAEs暴露与出生结局的关联中起任何中介作用。

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