基于生物力学的卵巢癌恶性进展研究

摘要

目的：本研究旨在通过比较高级别浆液性卵巢癌原位灶和转移灶之间硬度的差异，进一步研究组织机械力在卵巢癌恶性进展方面的作用，揭示其主要的调控机制，并进一步探究改变组织硬度对卵巢癌恶性进展的作用，从而为卵巢癌的治疗提供新的方向。 方法：原子力显微镜检测配对高级别浆液性卵巢癌原位灶和转移灶之间杨氏模量的差异；体外制备聚丙烯酰胺凝胶（PA胶），模拟不同硬度的培养条件下，对细胞的恶性生物学行为进行观察和检测；表达谱芯片筛选硬度调控的关键性基因；体内运用化学药物改变组织硬度，观察卵巢癌恶性进展的变化。 结果：通过对八对配对高级别浆液性卵巢癌原位灶和转移灶进行杨氏模量的检测以及细胞外胶原成分以及赖氨酰氧化酶(LOX)表达的分析，证实卵巢癌网膜转移灶较原位灶相比硬度更大，且存在更为显著的纤维化现象；体外通过PA胶模拟不同硬度的培养环境，发现卵巢癌细胞在较硬的基质上生长时，其迁移、侵袭及增殖等恶性表型均明显强于在较软的基质上培养时；通过表达谱芯片分析，筛选出受机械力调控的基因TAGLN，且证明TAGLN不仅能调控卵巢癌的恶性进展，对细胞骨架的张力也具有敏感性；研究发现Src与TAGLN之间存在相互调控关系，且这种调控环路在卵巢癌的恶性进展中具有重要作用；体内实验发现，运用β-氨基丙腈（BAPN）改变肿瘤基质硬度，能明显抑制卵巢癌的恶性进展及腹腔转移。 结论：我们发现高级别浆液性卵巢癌网膜转移灶较原位灶相比硬度明显增加且具有更为显著的纤维化现象；同时，我们证明基质硬度对卵巢癌细胞的恶性生物学行为具有促进作用，且我们进一步发现其中的重要机制是Src与TAGLN之间形成的调控环路。最重要的是，我们的研究证明，通过药物改变肿瘤基质硬度，能明显抑制卵巢癌的恶性进展及腹腔转移，为卵巢癌的治疗提供了新的方向。

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