DOX激活非经典NF-κB信号通路介导的心脏毒性作用及其机制研究

摘要

阿霉素（Doxorubicin,简称DOX），属于蒽环类抗生素，从链霉菌（Streptomyces peucetius）产生的次级代谢产物中提取，是目前最有效的抗肿瘤药物之一，作为临床一线抗癌药被广泛应用于治疗白血病、淋巴瘤和实体恶性肿瘤等多种癌症。然而，DOX治疗过程中引起的不可逆退行性心肌病和充血性心力衰竭等严重心脏毒副作用极大限制了它在临床方面的应用。目前关于DOX诱导的心脏毒性的致病机制还不太清楚，因此，积极探索DOX诱导的心脏毒性分子机制，对临床研究提供治疗靶点具有重要意义。 以往研究报道，非经典NF-κB信号通路主要调控免疫系统功能，包括淋巴器官发生、B细胞的分化和成熟等。近年，非经典NF-κB信号通路在非免疫细胞中的研究逐渐成为热点，并发现在炎症、凋亡、代谢及癌症的发生发展中具有重要作用。然而，目前关于非经典NF-κB信号通路在心功能中的作用却鲜有报道。因此，本研究旨在探究非经典NF-κB信号通路是否介导DOX诱导的心脏毒性，并初步探索该信号通路在DOX诱导的基质金属蛋白酶（MMP2/9）上调和促凋亡相关因子（Fas，Bax）的表达上调中的作用及机制。 本课题以H9c2心肌细胞和C57BL/6小鼠为实验对象，构建DOX诱导的急性心肌毒性模型。我们在H9c2细胞中发现，DOX可诱导非经典NF-κB信号通路上游关键激酶NIK蛋白的积累，以及NIK的负调控因子TRAF2的降解，进而促进下游转录因子p100剪切生成p52，以及p52和RelB的入核。随后进一步探索转录因子p100和RelB对DOX引起的基质金属蛋白酶MMP2/9以及促凋亡因子（Fas，Bax）的表达上调的作用，结果显示，干扰p100或RelB的表达可部分抑制DOX引起的MMP2和Fas的上调，但对MMP9和Bax无显著影响。此外，动物水平实验表明，DOX可诱导C57BL/6小鼠左心室NIK积累和p52核易位，但RelB的表达降低。 我们的研究结果初步证明，DOX可以通过诱导NIK的积累激活非经典NF-κB信号通路，并通过该信号通路调控MMP2和Fas的表达介导心功能，这可能是DOX诱导心脏毒性的新致病机制。

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