丘脑室旁核-终纹床核环路调控饥饿诱发觉醒状态的机制研究

摘要

机体稳态平衡是哺乳动物维持生理需求的基本自然法则，比如说睡眠和摄食行为，这些过程涉及到多个脑区之间的交互作用。长期睡眠剥夺可以刺激食欲，而食物剥夺则抑制睡眠。随着近来对健康人类和动物的研究发现，饥饿能够使睡眠片段化，慢波睡眠减少。丘脑室旁核（PVT）是边缘系统的重要组成部分，参与了觉醒、摄食行为、奖赏和适应性行为等。PVT 与视交叉上核的双向联系说明其在调节生物节律中的作用。电生理研究进一步揭示了PVT脑区神经元在清醒状态时存在去极化和强直单峰放电模式共存现象。此外光激活PVT脑区中来自下丘脑γ-氨基丁酸能神经纤维后促进觉醒。值得关注的是终纹床核（BNST）作为 PVT 脑区的重要靶点，在焦虑、恐惧和睡眠觉醒调控中发挥至关重要的作用。另一方面，直接激活PVT脑区神经元或者敲除PVT脑区的抑制性输入减少了摄食行为。还有与摄食或觉醒相关的神经肽Y、可卡因和安非他明调节转录肽、黑色素凝集素和促食欲素能神经纤维在PVT都有密集分布。以上研究推测PVT脑区可能在协调睡眠和摄食行为冲突中起着重要的整合作用，然而其具体的细胞类型和神经环路机制都尚不明确。 本文利用在体多通道记录、多导睡眠记录、光遗传学、神经环路示踪、膜片钳以及化学遗传学多项神经生物学技术，探究了PVT脑区中神经元电活性变化，以及其在调节饥饿诱发觉醒中的作用和神经环路机制。主要研究内容概括如下： （1）揭示了PVT脑区神经元在饥饿状态下电活动变化。通过在体多通道记录和多导睡眠同步记录，证实了PVT脑区神经元能够被饥饿和饥饿诱发觉醒状态所调控。 （2）阐明了PVT脑区中钙网膜蛋白阳性（CR+）神经元在促进觉醒和调控饥饿诱发觉醒状态中的作用。c-Fos免疫荧光染色发现，PVT脑区CR+神经元能够被急性和慢性饥饿所激活，并且占据激活神经元的主要成分。光遗传学激活该类神经元后能够促进小鼠从睡眠向觉醒状态的快速转变，反之化学遗传学抑制后能够削弱饥饿诱发的觉醒程度，进而验证了其在促进觉醒和调控饥饿诱发觉醒中的重要作用。 （3）明确了PVT-BNST这一神经环路在调控饥饿诱发觉醒状态中的主导作用。本文通过顺向环路示踪、c-Fos染色和光遗传学的方法，明确了PVT-BNST环路被饥饿显著激活及其在促进觉醒中发挥充分性作用。特异性抑制该环路后对抗了饥饿诱发的觉醒状态。以上结果确立了在调控饥饿诱发觉醒及协调睡眠和觅食冲突的特异性环路。 综上所述，我们发现饥饿促进小鼠觉醒，激活了PVT脑区中CR+神经元，并且能够驱动其下游BNST脑区抑制了睡眠。结果首次揭示了PVT中一类重要细胞类型及其神经环路对饥饿的响应，协调睡眠和觅食之间的冲突。

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