多索茶碱注射液制备工艺与质量研究

摘要

多索茶碱(doxyfylline)是茶碱(theophylline)的衍生物，是一类新型的甲基黄嘌呤类抗支气管痉挛药，并且没有其它甲基黄嘌呤类对胃肠道、神经系统以及心肾等的毒副作用[1]。临床上主要用于治疗支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难等，是治疗急、慢性阻塞性气道疾病的常用药物。国内1992年已经开始研究并进行了工艺改进[2]，现已开发出糖浆剂、片剂、针剂、输液剂、原料等多种剂型，与传统药物茶碱、氨茶碱相比，疗效更好，毒性更低，值得临床推广使用。本课题以多索茶碱针剂为研究对象，对其制备工艺、质量标准、稳定性以及生物安全性进行了研究，为评价新研制多索茶碱针剂与已上市的多索茶碱针剂质量一致性提供依据，以便进行该产品的仿制药注册申请。本论文主要包括以下几个方面:
　　1、多索茶碱制备工艺研究:
　　从原料药筛选、处方筛选、pH值对多索茶碱溶解情况的影响、活性炭用量筛选、过滤材料的相容性试验以及灭菌工艺研究等方面进行制备工艺研究，最终确定原料药由宁波天衡制药有限公司提供;处方组成为（多索茶碱，氯化钠，氢氧化钠）;pH值范围(4.5～6.5);活性炭用量为0.1％，0.22μm微孔滤膜过滤;灭菌条件(121℃，15min)。根据处方与工艺研究结果制备三批中试样品，经检验，有关物质、含量测定等质量考察指标均符合要求，且与已上市的产品各项质量指标一致。表明处方设计合理，制备工艺稳定，产品质量可控，能基本保证与已上市的产品质量一致性。
　　2、多索茶碱质量标准研究:
　　在全面的质量研究基础上，制定了科学合理操作方便的质量标准，包括性状、鉴别、检查、含量测定等项目。用高效液相色谱法测定含量，结果表明该方法线性关系良好（Y=20944X-17994，r=0.9997），回收率(100.3％)合格，进样精密度(RSD=0.13％)、稳定性(RSD=0.23％)、中间精密度(RSD=0.31％)，和含量重现性(RSD=0.50％)均较好;用高效液相色谱法测定有关物质，结果表明该方法专属性好。
　　3、多索茶碱稳定性考察
　　在科学的质量标准研究的基础上，根据药典附录的要求，对样品模拟上市包装后进行了稳定性考察，加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)考察6个月，其性状、pH值、溶液的澄清度与颜色及可见异物等项目均未见明显变化，符合质量标准要求;有关物质略有增加，含量略有下降，但仍在规定范围内，说明本品在加速条件下放置6个月质量较稳定;进行长期试验(25℃±2℃，RH60％±10％)12个月后，试验结果显示各项考察指标在上述试验过程中均未发生明显变化，证明该制剂稳定性良好，本品的制备工艺研究和质量标准研究合理、可行。
　　4、多索茶碱安全性试验[3]
　　根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，将多索茶碱以6mg/ml的浓度进行血管刺激性试验，与灭菌注射用水对照比较，对家兔耳缘静脉及周围组织无刺激性;以0.5ml(含多索茶碱4.5mg)/只的剂量给豚鼠腹腔注射给药，豚鼠在注射后行动自如，未见出现过敏现象;以多索茶碱注射液原液进行溶血性试验，结果未对兔红细胞产生溶血和凝集作用，表明本品临床使用安全。以上实验证明多索茶碱注射液安全、可靠，适用于临床用药。
　　本课题研究结果，为多索茶碱的制剂工艺设计、质量标准研究、使用有效期以及临床应用提供了理论依据和参考。

目录

声明

摘要

前言

第一部分 多索茶碱注射液制备工艺研究

一 试药与仪器

1 试药

2 仪器

二 方法与结果

1 实验方法

2 试验内容与结果

三 讨论与小结

第二部分 多索茶碱注射液质量标准研究

一 仪器与试药

1 试药

2 仪器

二 方法与结果

1 质量标准拟定

2 多索茶碱注射液质量标准起草说明

三 讨论与小结

第三部分 多索茶碱注射液稳定性考察

一 试药与仪器

1 试药

2 仪器

二 方法与结果

1 检测项目

2 影响因素实验

3 加速试验

4 长期稳定性试验

三 讨论与小结

1 讨论

2 小结

第四部分 多索茶碱注射液安全性试验

一 试药与材料

1 试药

2 实验动物

二 方法与结果

1 血管刺激性试验

2 肌肉刺激性实验

3 过敏试验

4 体外溶血性试验

三 讨论与小结

1 讨论

2 小结

参考文献

第五部分 哮喘研究概况

1．平喘药物的归纳和总结

2．多索茶碱的运用

参考文献

攻读硕士期间已发表文章

致谢