4-氮杂甾体核苷类似物的设计合成与抗癌活性研究

摘要

核苷类似物在药物化学中占有重要的地位,广泛应用于抗病毒和抗肿瘤的临床治疗,寻找高效低毒的抗病毒和抗肿瘤核苷类化合物一直是人们研究的热点。4-氮杂甾体化合物是一类广泛应用的氮杂甾体类5α还原酶抑制剂,其在治疗前列腺疾病和预防前列腺癌中扮演着重要角色。本论文通过对4-氮杂甾体D环进行结构改造,获得了一系列具有潜在抗肿瘤活性的4.氮杂甾体核苷类似物,并对其体外抗癌活性进行了研究,为今后相关研究提供借鉴及依据。工作主要分为以下几个方面:
　　 1、以4-氮杂-5α-雄甾-3,17-二酮为原料,经Baeyer-Villiger氧化、NaBH4还原、IBX选择性氧化、消除和苷化五步反应得到了5个新型4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物,均未见文献报道。
　　 2、分别以化合物6a,6b,6c为起始原料,合成了36个以6-取代氨基-嘌呤系列衍生物为碱基的4-氮杂甾体核苷类似物。该合成方法经典,时间短,后处理简便,收率高,所合成的化合物均未见文献报道。
　　 3、对4-氮杂甾体核苷类似物6a-6e进行了体外抗人宫颈癌细胞(Hela)、人体前列腺癌细胞(PC-3)、人神经母细胞瘤细胞(SK-N-SH)和人乳腺癌细胞(MCF-7)的活性测试,确定了其对PC-3具有良好的抑制作用,其中化合物6a、6c对PC-3有较好的抑制作用,其IC50值分别为3.25、3.76μmol·L-1。
　　 4、对所合成的化合物7a、7b、7c三系列的化合物进行了体外PC-3、MCF-7细胞株抗肿瘤实验,结果表明:向4-氮杂甾体核苷的嘌呤6'-位引入各种氨基取代基时,不能明显改善核苷类似物对MCF-7和PC-3的抑制活性,但是得到了2个化合物7b-2、7b-6对PC-3有较好的抑制作用,其IC50值分别为2.99、2.84μmol·L-1。