螺杂环类乙酰肝素酶抑制剂的合成及活性研究

摘要

硫酸乙酰肝素(HS)通过同纤维母细胞生长因子(factor-2)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)等各类细胞生长因子相互作用来调节向癌细胞的信号传递。细胞表面、细胞外基质中的硫酸乙酰肝素(HS)对癌细胞的扩散起着主要抑制的作用。因为硫酸乙酰肝素(HS)对抑制各类生长细胞因子起到重要作用，硫酸乙酰肝素(HS)模拟物现阶段已经被合成出来，并且在对癌症细胞的测试中显示出了良好的抗癌效果。其中DMBO(2-(2，6-二氟苯基)-5-（4-甲氧基苯基）-1-氧-3-氮螺[5，5]十烷）作为一种新开发出的HS模拟物，在细胞测试中显示出对癌细胞的转移有很强的抑制作用，其中也包括具有高度转移活性的小鼠骨肉瘤细胞株LM8G7。同样，DMBO对人类乙酰肝素酶表现出强烈的抑制作用。
　　 1.鉴于DMBO对各类癌细胞转移及乙酰肝素酶有较强的抑制作用，本论文通过改变DMBO各苯环上的取代基的种类和位置，合成了两个系列13种未见于文献报道且有望用作乙酰肝素酶抑制剂的、不同功能基取代的1，3-N，O杂螺环型DMBO衍生物，通过IR,NMR，MS等分析手段表征了所合成新化合物的结构。
　　 通过对反应条件的优化，找到成功避免中间产物脱水生成副产物的条件，使该合成路线具有原料易得，操作简单，产率高等特点。
　　 2.通过1HNMR和UV-Vis和初步量子化学理论计算等手段，研究了所合成化合物在不同溶液体系中的环-链互变异构平衡现象，发现了影响平衡的因素和规律。评价了部分所合成的乙酰肝素酶抑制剂在体外对硫酸乙酰肝素蛋白氧化酶的抑制活性。研究结果表明，所合成的1，3-N,O杂螺环型DMBO衍生物，除个别化合物外，均表现出优于DMBO的乙酰肝素酶抑制活性(DMBO:IC50=65μM)。特别是化合物14的IC50低达4.47μM。

目录

声明

摘要

第一章 前言

1．1 乙酰肝素酶的作用机理及其抑制剂的研究现状

1．1．1 乙酰肝素酶的作用机理

1．1．2 乙酰肝素酶抑制剂的研究现状

1．2 杂环化合物

1．2．1 杂环化合物在生活中的广泛应用

1．2．2 杂环化合物在生物学中的重要作用

1．2．3 杂环化合物的特点

1．3 1，3-O，N杂环类化合物

1．3．1 对1，3-O，N化合物环-链互变过程的研究

1．3．2 芳环上不同的取代基1，3-O，N化合物互变异构体的影响

1．3．3 有机合成中对1，3-O，N化合物互变朝向的研究

1．4 1，3-O，N杂环类化合物在有机合成及药物中的重要应用

1．4．1 制备N-取代的1，3-氨基醇

1．4．2 在有机合成反应中提供立体选择性

1．4．3 作为醛的来源

1．4．4 作为醛或酮的保护基团

1．4．5 在多肽合成中的应用

1．5 杂环化合物的抗癌作用

1．6 课题的提出及意义

第二章 乙酰肝素酶抑制剂的合成与结构表征

2．1 引言

2．2 合成路线的设计

2．3 合成路线的探索和优化

2．3．1 烷基腈与环己酮的羟醛缩合反应

2．3．2 氰基的还原

2．3．3 乙酰肝素酶抑制剂的合成

2．4 实验部分

2．4．1 仪器与试剂

2．4．2 乙酰肝素酶抑制剂的合成及结构表征

2．4 小结

第三章 乙酰肝素酶抑制剂的性质研究

3．1 引言

3．2 乙酰肝素酶抑制剂的环-链互变平衡的研究

3．2．1 取代基团对环-链平衡的影响

3．2．2 溶剂极性对环-链平衡的影响

3．2．3 紫外光谱对环-链平衡的研究

3．3 对乙酰肝素酶抑制剂生物活性的研究

3．4 实验部分

3．4．1 仪器及试剂

3．4．2 紫外光谱实验

3．4．3 乙酰肝素酶抑制剂的活性测试

3．5 小结

第四章 结论与展望

4．1 结论

4．2 展望

参考文献

附图

硕士期间发表的论文

致谢