雷诺嗪多单元缓释微丸片的制备及其在兔体内药动学的研究

摘要

雷诺嗪是一种哌嗪衍生物，由美国CV Therapeutics公司最新研发的部分脂肪酸氧化酶（pFOX）抑制剂。其作用机制是通过改善心脏的自身代谢，降低心脏的耗氧量来治疗慢性心绞痛，该功效不基于减慢心率和降低血压的作用，因此避免了其他抗心绞痛药物的副作用。在正常生理条件下，心脏的能源来自脂肪酸的氧化，一旦该途径受到 pFOX抑制剂的抑制作用，就会使另一能量途径葡萄糖氧化增加。由于葡萄糖氧化每一单位的氧比脂肪酸氧化每一单位的氧所产生的能量高，使得在可利用的氧的条件下，心脏能做更多的功，而对血压和心率不产生影响。
　　多单元缓释微丸片剂是一种新的缓释给药系统，不仅可以有效减少血药峰浓度的毒副作用而且还可以在有效浓度的基础上维持血药浓度，延长药物的作用时间。理想的多单元缓释微丸片迅速崩解成单个的微丸，其释放特性和微丸的释放特性相似。即使个别微丸的损坏也不会影响整体的释药特性。特别是对于雷诺嗪这类给药剂量大，剂量需随时调整的药物具有巨大的意义。市场上这种制剂也仅有少许品种上市，因为该剂型对处方、工艺、设备、技术操作等都有一定的要求，因此本研究具有潜在的市场价值。
　　本文首先通过方法学研究分别建立了紫外分光光度法、高效液相色谱法、溶出实验法。建立科学、精准的检测方法是处方前研究的主要内容，同时也为进一步制剂学研究做好基础。
　　其次，通过单因素考察对处方进行筛选，优化出制备雷诺嗪微丸的最佳处方。挤出滚圆是制备微丸的关键工艺，对挤出速度、滚圆速度、滚圆时间设计三因素三水平的正交实验，筛选出最佳的制备工艺条件。对雷诺嗪微丸进行流化床包衣，针对包衣处方进行处方筛选，选择合适的包衣材料、增塑剂、致孔剂、包衣增重，对流化床包衣工艺进行优化，制得释放度合格的雷诺嗪缓释微丸。然后将中间品雷诺嗪缓释微丸进行压片，考察不同的压力、填充辅料等因素对多单元缓释微丸片释放度的影响，以上市的雷诺嗪缓释片释放度为参考标准制。
　　最后，在处方工艺成熟的基础上折合成兔子的给药量，并压制小规格的微丸片剂，以自制的雷诺嗪普通片为对照。通过建立血浆中雷诺嗪含量的高效液相色谱法对制剂在兔体内药动学研究进行评价。通过单剂量给药实验，口服多单元缓释微丸片和普通片后，其峰浓度Cmax分别为4.674μg/ml和8.430μg/ml，达峰时间 t1/2分别为6.5h和2.6h。由实验数据上分析可知，多单元制剂发挥了缓释制剂的优势t1/2比普通制剂延长，而且避免了突释效应的药物高浓度，另外从AUC上看多单元制剂的生物利用度也有进一步的提高。同样的，多剂量给药实验中也出现类似的结果。研究结果证实，无论单次或多次给药，缓释制剂半衰期都明显延长，血药浓度峰趋于平稳，显示盐酸雷诺嗪缓释片具有良好的体内的缓释效果。

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前言

第一章 处方前研究

第一节 紫外分析方法的建立

1.1 实验仪器和材料

1.2 实验方法

1.3 实验结果

第二节 高效液相方法的建立

2.1 实验仪器和材料

2.2 实验方法

2.3 实验结果

第三节 溶出的方法学建立

3.1 实验仪器和材料

3.2 实验方法

3.3 实验结果

讨论

第二章 制剂学研究

第一节 雷诺嗪微丸的研制

1.1 实验仪器与材料

1.2 实验方法

1.3 实验结果

第二节 包衣处方与工艺研究

2.1 实验仪器与材料

2.2 实验方法

2.3 实验结果

第三节 雷诺嗪缓释微丸的压片

3.1 实验仪器与材料

3.2 实验方法

3.2 实验结果

第四节 雷诺嗪缓释微丸片处方工艺优化及其制剂学评价

4.1 实验仪器与材料

4.2 实验方法

4.3 实验结果

讨论

第三章 雷诺嗪缓释片兔体内药物动力学研究

第一节 雷诺嗪血药浓度分析方法的建立

1.1 实验仪器与材料

1.2 实验方法

1.3 实验结果

第二节 雷诺嗪缓释片在新西兰兔体内的药代动力学研究

2.1 实验仪器与材料

2.2 实验方法

2.3 实验结果

讨论

结论

参考文献

个人简历

致谢