双氯芬酸钠多单元缓释微丸片的制备及其在家兔体内药动学的研究

摘要

本论文在于研究一种新型的方法制备双氯芬酸钠缓释微丸，并且将其压制成片而不破坏其缓释特性。采用挤出滚圆法制备含药丸芯，流化床包衣技术得到缓释包衣微丸，以新型微丸压片技术为支撑，制备双氯芬酸钠缓释微丸片，并对该制剂体外溶出释放行为以及体内药物代谢动力学行为进行了探讨。
　　具有一个精确，科学的研究检测方法，是开展项目以及进行处方工艺研究前必做的工作。因此本论文参照2015版《中国药典》建立了紫外分光光度法用以检测制剂体外溶出行为，以纯化水做溶出介质，转速为每分钟50转，分别在0.5h,1.5h,2h,3h,4h,5h,6h,8h取溶出液适量，过滤后，精密量取续滤液5 mL，放置在10 mL量瓶中，用纯化水稀释定容，做供试品溶液，于276 nm波长下测定其吸光度；建立了灵敏，可靠的高效液相色谱法，以甲醇-4％冰醋酸溶液（70:30）为流动相，检测波长276 nm，进样量10 uL进行制剂含量检测。
　　通过单因素实验设计对制备微丸的处方进行考察，由于软才的制备以及挤出滚圆的过程对微丸的形成以及微丸的圆整度，机械硬度具有重要的影响，因此以粘合剂的用量，挤出速度以及滚圆速度为主要工艺参数，筛选出最佳的处方工艺；后将所得微丸通过流化床进行包衣，通过筛选包衣材料，抗粘剂，致孔剂，增塑剂的用量，以及包衣温度，进风量，雾化压力，供液泵转速等参数来实现包衣过程中无粘团，不堵枪，静电小等较好的包衣现象，实现较高的包衣效率，进而实现一定的包衣增重；包衣所得微丸在一定的温度下进行老化，得到致密性较好的双氯芬酸钠缓释微丸；最后将老化后的微丸进行微丸压片，通过筛选缓冲辅料，筛选直压，湿法制粒，辅料制粒三种工艺，最后再筛选不同压力，采用相似因子法将自制微丸片与为压制的缓释微丸进行对比，考察不同工艺条件对微丸片体外溶出行为的影响。
　　实验结果表明用微晶纤维素101:一水乳糖:双氯芬酸钠=3:5:2时，加入96 g HPMCE15(0.2%)溶液，可以得到收率高，圆整度好，粒径为450 um的含药微丸。利用 NE30D为包衣材料，筛选滑石粉:NE30D(固含物)=1:1时,包衣过程中不结块,不堵枪,当包衣增重达到27%时,将所得缓释微丸立即老化24 h,可得到释放合格的缓释微丸。通过测定体外溶出以及微丸片 SEM,最终证明当缓释微丸:缓冲辅料=4:6时,将二者混合,加入适量 PVPK30溶液做粘合剂,湿法制粒,此种工艺下,得出的双氯芬酸钠缓释微丸片的体外溶出与未压制的缓释微丸最为相似。
　　采用单剂量给药实验设计，考察双氯芬酸钠多单元缓释微丸片与自制双氯芬酸钠普通片在家兔体内的释药行为。通过建立血浆中双氯芬酸钠含量的高效液相色谱法对制剂在家兔体内药动学行为进行评价。其中口服缓释微丸片后达峰浓度Cmax为44.5727 ug/L,达峰时间为3 h,半衰期为4.0319 h,而口服普通片后达峰浓度Cmax为62.1141 ug/L,达峰时间为2.5 h,半衰期为2.0108 h,从实验数据上能够直观地表明与双氯芬酸钠普通片相比，双氯芬酸钠缓释微丸片在家兔体内能够达到明显的缓释效果，避免了药物的在体内的突释效应，呈现了良好的体内缓释效果。

目录

声明

前言

第一章 制剂分析方法研究

第一节紫外分析方法的建立

1.1试验仪器和材料

1.2试验操作

1.3试验结果

第二节高效液相方法的建立

2.1试验仪器和材料

2.2试验方法

2.3试验结果

第三节溶出方法学建立

3.1实验仪器和材料

3.2实验方法

3.3实验结果

讨论

第二章制剂学研究

第一节双氯芬酸钠微丸的制备

1.1实验设备以材料

1.2实验方法

1.3实验结果

第二节包衣处方以及工艺研究

2.1实验仪器和材料

2.2实验方法

2.3实验结果

第三节双氯芬酸钠缓释微丸压片

3.1实验仪器和材料

3.2实验方法

3.3实验结果

讨论

第三章双氯芬酸钠缓释微丸片体内药物动力学研究

第一节双氯芬酸钠血药浓度分析方法的建立

1.1实验仪器与材料

1.2实验方法

1.3实验结果

第二节双氯芬酸钠缓释微丸片在家兔体内的药代动力学研究

2.1实验仪器与材料

2.2实验方法

2.3实验结果

讨论

结论

参考文献

个人简历

致谢