脂联素、MMP-9、胎盘生长因子联合超声血流指标与重度子痫前期围产儿结局的研究

摘要

重度子痫前期是妊娠期特发性疾病，病情重，严重威胁孕产妇及围产儿的安危。胎盘的娩出是消除母体症状唯一有效的根本治疗方法，但是过早终止妊娠会增加围产儿的发病率和死亡率，是围产医学面临的棘手问题。重度子痫前期的发病机制目前仍未阐明。以往研究显示脂联素具有调节胰岛素和糖代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化及减轻血管内皮损伤等作用；基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）是决定滋养细胞侵袭能力的关键水解酶，在滋养细胞植入中起重要作用；胎盘生长因子是血管内皮生长因子家族成员之一，它可以诱导血管内皮增生迁移和激活，也可以调节滋养细胞的增殖等。因而三者有可能参与重度子痫前期发病的某些环节。多普勒超声检测的血流波形异常可在子痫前期临床表现出现之前，多普勒超声是产前预测子痫前期的方法之一。随着超声影像技术的进步，三维能量多普勒超声对胎盘血流灌注可以进行定量计算，但是未广泛应用于临床。重度子痫前期患者滋养细胞对螺旋动脉侵蚀不完全，胎盘血流灌注减少，胎盘缺血缺氧，造成子宫-胎盘-胎儿循环阻力增高，胎儿宫内缺氧，产生围产儿不良结局。但是多数研究为1-2个超声指标，不能全面反映子宫-胎盘-胎儿循环的情况。本课题分析胎盘组织脂联素、MMP-9、胎盘生长因子联合超声血流指标与重度子痫前期围产儿结局的关系，为此将分为三部分探讨。本研究分为三个部分：
　　第一部分：重度子痫前期超声多普勒血流指数及胎盘血流灌注情况与对照组的研究。
　　目的：探讨重度子痫前期组和对照组孕妇子宫动脉、胎儿脐动脉、大脑中动脉、静脉导管的阻力指数和胎盘血流灌注指标间的差异，寻找异常频谱截断值。建立中晚孕各孕周段的多普勒血流阻力指数的范围，为产科临床提供参考依据。
　　方法：选择重度子痫前期孕妇120例，同期健康孕妇120例（两组孕妇平均年龄、超声检查孕周、孕次、产次无统计学差异），应用多普勒超声技术检测两组子宫动脉、脐动脉、大脑中动脉、静脉导管的血流阻力指数和应用三维能量多普勒超声技术检测两组胎盘血流灌注指标：血管指数、血流指数、血管血流指数。两组血流参数进行受试者工作特性曲线分析。
　　结果：⑴重度子痫前期组脐动脉、子宫动脉、静脉导管阻力指数均高于对照组；大脑中动脉阻力指数低于对照组。⑵重度子痫前期组脐动脉舒张期血流缺失或反向、子宫动脉舒张早期切迹、静脉导管a波缺失或反向和脐静脉出现搏动的发生率均显著高于对照组。⑶重度子痫前期组血管指数、血流指数、血管血流指数均低于对照组。⑷预测重度子痫前期诊断价值最高的指标是血流指数，截断值是34.6，灵敏度96.7％，特异度90.8%。
　　结论：多普勒超声在产前监测重度子痫前期血流动力学方面具有重要的价值。本研究提供了中晚孕母体子宫动脉、胎儿脐动脉、大脑中动脉和静脉导管的不同孕周阶段的多普勒血流阻力数据，以供临床作为参考依据。胎盘血流指数预测价值最高，三维能量多普勒超声技术有望成为产前检测重度子痫前期的重要方法之一。
　　第二部分：重度子痫前期胎盘组织脂联素、MMP-9、胎盘生长因子的表达与对照组的研究。
　　目的：分析重度子痫前期组胎盘组织脂联素、MMP-9、胎盘生长因子的表达与对照组的差异，以探讨重度子痫前期的可能发病机制。
　　方法：采用免疫组化法检测两组胎盘组织中的脂联素、MMP-9、胎盘生长因子的表达部位和水平；采用实时荧光 PCR技术检测两组胎盘组织中脂联素、MMP-9、胎盘生长因子的mRNA表达水平。分析两组间差异并作相关性分析。
　　结果：⑴两组胎盘组织脂联素、MMP-9、胎盘生长因子在滋养细胞内均可见阳性表达。⑵重度子痫前期组脂联素的蛋白和mRNA表达水平高于对照组；MMP-9、胎盘生长因子的蛋白和mRNA表达水平低于对照组。⑶脂联素与胎盘生长因子mRNA表达水平呈负相关（r=-0.845，P＜0.001），MMP-9与胎盘生长因子mRNA表达水平呈正相关（r=0.572，P＜0.001）。
　　结论：重度子痫前期脂联素表达升高，MMP-9、胎盘生长因子表达降低，滋养细胞功能紊乱，三者协同参与重度子痫前期的发病。
　　第三部分：围产儿结局与脂联素、MMP-9、胎盘生长因子及超声血流指标的研究。
　　目的：探讨重度子痫前期围产儿结局与脂联素、MMP-9、胎盘生长因子及超声血流指标的相关性，寻找有价值的指标，为临床决策提供有效的依据。
　　方法：随访记录围产儿结局情况。分析重度子痫前期围产儿出生孕周与脂联素、MMP-9、胎盘生长因子 mRNA表达水平的相关性，分析超声血流与重度子痫前期围产儿结局情况的关系。
　　结果：⑴重度子痫前期围产儿不良结局发生率30%，出生孕周与出生体质量、胎盘重量均呈正相关（r=0.899；0.921，P＜0.001）。⑵重度子痫前期组脂联素mRNA表达水平与出生孕周呈负相关（r=-0.914，P＜0.001）； MMP-9、胎盘生长因子mRNA表达水平与出生孕周均呈正相关（r=0.806；0.875，P＜0.001）。⑶预测重度子痫前期围产儿不良结局价值最高的是血流指数，截断值26.3，灵敏度97.2%，特异度83.3%。⑷静脉导管a波缺失或反向是围产儿死亡的独立危险因素（OR值=880.000），双侧子宫动脉舒张早期切迹是围产儿入新生儿重症监护室的独立危险因素（OR值=98.667）。⑸脐动脉舒张期血流缺失或反向围产儿死亡率69.2%；静脉导管a波缺失或反向围产儿死亡率100%。
　　结论：①重度子痫前期胎盘组织脂联素表达水平增高、MMP-9和胎盘生长因子表达水平降低与围产儿不良结局相关。②预测围产儿不良结局价值最高的是胎盘血流指数，三维能量多普勒超声是产前重要的检查方法之一。③不同的血管预测作用各不相同：脐动脉血流阻力增高是出现最早的；大脑中动脉血流阻力降低次之；静脉导管a波缺失或反向与围产儿死亡相关联。（4）脐动脉舒张末期血流缺失或反向时结合胎儿孕周，积极终止妊娠，以免进一步恶化出现静脉血流异常而发生严重的围产儿不良结局。

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英文缩略词及符号说明

引言

第一部分 重度子痫前期超声多普勒血流指数及胎盘血流灌注情况与对照组的研究

1 前言

2 研究资料与方法

3 研究内容及结果

4 讨论

5 小结

附图

第二部分 重度子痫前期胎盘组织脂联素、MMP-9、胎盘生长因子的表达与对照组的研究

1 前言

2 研究资料与实验方法

3 研究结果

4 讨论

5 小结

附图

第三部分 围产儿结局与脂联素、MMP-9、胎盘生长因子及超声血流指标的研究

1 前言

2 研究资料与方法

3 研究内容及结果

4 讨论

5 小结

结论

本课题创新性

本课题局限性

对未来工作的意见或建议

参考文献

综述: 产科多普勒超声血流检测的临床研究进展

附录一 知情同意书

附录二 超声血流指标登记表

个人简历

在学期间发表的论文和科研成果