440例胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特征及诊治分析

摘要

神经内分泌肿瘤（NEN），源于神经内分泌细胞和肽能神经元，可以产生多肽激素，并且具有神经内分泌标记物，包括一系列惰性缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的异质性肿瘤，具有广谱的生物学行为[1]。以往被认为是一类比较罕见的疾病。随着内镜、生物标志物等相关诊断技术的发展和普及，近30年来，NEN的发病率以及患病率均呈现显著上升趋势。美国SEER数据库显示，NEN发病率的上升幅度高达500％。其中消化系统为NEN的最常见发病部位，GEP-NENs占NEN比例为65%-75%[2]。虽然近年来我国对GEP-NENs的报道也呈上升趋势，但我国对 GEP-NENs尚没有建立覆盖全国的肿瘤登记系统，因此也缺乏同其他数据库可比的信息。2010年，世界卫生组织[3]提出了一个新的NEN分类，及详述其临床，病理，治疗和预后因素。在西方国家，NEN的流行病学，治疗和存活率已经被充分研究[1,2]，但亚洲人群中的可比信息有限[4,5]。为了调查中国人群的临床病理特征，转移的危险因素和NEN的预后，本文对我们中心最近5年的该类疾病进行了全面的回顾性分析。
　　目的
　　胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是最常见的神经内分泌肿瘤类型，占超过一半的神经内分泌肿瘤（NEN）。本单中心探讨胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的临床病理特征，筛选转移危险因素，分析诊治及预后。NEN G3被进一步分类为NET G3（具有G3分级的高分化NET）和NEC，并且在本研究中比较NET G3和NEC的预后的差异。
　　方法
　　收集郑州大学第一附属医院2011年1月至2016年3月所有病理诊断为GEP-NENs的临床病历资料，所有病理资料来源于内镜下切除或外科手术。均采用2010年第4版世界卫生组织（WHO）NEN命名及分类标准[3]。收集的信息包括临床特征（性别，年龄，肿瘤部位和症状）；诊断方式（内镜和影像学）；肿瘤特征（大小，分级，原发性肿瘤的组织病理学，转移）；治疗和预后。
　　根据2010年第4版世界卫生组织（WHO）NEN命名及分类标准：根据Ki-67指数，分级为G1，G2和G3≤2％，3?20％，>20％。类似地，在10高倍镜视野（HPF）中核分裂象小于2的肿瘤分类为G1，2?20/HPF作为G2，>20/HPF作为G3。如果Ki-67指数的分级与有丝分裂率的分级不同，则两者中的较高者被赋予优先权。因此，GEP-NENs被分类为神经内分泌瘤（NET）（G1和G2），神经内分泌癌（NEC）（G3）和混合型腺神经内分泌癌（MANEC）[3,4]。良好分化的G3 NEN（Ki-67阳性指数>20％；一般小于60％）被归类为分化良好的NET（NET G3），也称之为高增殖活性NET[8,9]。
　　结果
　　1．一般临床资料
　　440例 GEP-NENs患者中男性患者占259（58.9％）例，女性患者占181（41.1％）例，男女比例1.43:1，平均年龄为（54.3±13.5）岁。患者自发病至首次就诊的中位时间为2.0个月（3d-6y)。最常见肿瘤原发部位是胃（24.3％，107/440），其次是直肠（24.1％，106/440），胰腺（20.5％，90/440）。GEP-NENs中大部分肿瘤为非功能性肿瘤（389/440，88.4％），另外51（11.6％）例为功能性肿瘤。主要检查手段有消化内镜，超声内镜，B型超声，CT、MRI、PET-CT，检出率分别为：消化内镜（99.1%）、超声内镜（92.7%）、B型超声（86.7%）、CT（85.4%）、MRI（79.5%）、PET-CT（93.1%）。
　　2．病理学特征
　　GEP-NENs肿瘤的平均直径为2.27cm（0.2?16cm）。GEP-NENs肿瘤130例（29.5％）为G1，G2级肿瘤为120例（27.3％），G3级肿瘤为190例（43.2％）。最常见的神经内分泌肿瘤类型是NET（250,56.8％），其次是NEC（146,33.2％）和MANEC（14,3.2％），其他30例被分类为G3级的高增殖活性G3即NET G3。Syn和CgA的免疫组织化学阳性率分别为为97.7％和48.7％。肿瘤未转移发生在63％（277/440）的患者，局部淋巴结转移发生于12.3％（54/440）的患者。在确诊时90（20.5％）例患者肿瘤发现远处转移。在随访期间，远处转移患者增加至109（24.8％）例。最常见的远处转移部位是肝脏（67/109，61.5％），其次是腹膜（18.3％，20/109），肺（10.1％，11/109）和骨（6.4％，7/109）。
　　3．转移危险因素分析
　　单因素分析显示NEN是否转移与患者的性别、年龄、肿瘤直径、部位、肿瘤功能状态、分级、类型均有关。多变量Logistic回归分析肿瘤转移的独立危险因素，结果显示肿瘤的直径和病理分类是转移的重要的预测因子。
　　4．治疗、随访及预后
　　62.5％患者接受了手术治疗，包括根治性的手术或姑息性的手术，其中50例为经内镜下手术治疗。440例患者中接受化疗的有73例，其中34例为术后辅助化疗。所有肿瘤患者的1年，3年和5年生存率分别为78.7％，60.8％和54.5％。G3级肿瘤患者的1年，3年和5年生存率分别为54.3％，19.4％和7.8％。单变量分析显示，NET G3、无局部或远处转移的患者的生存期优于其他NEN G3。所有NEN G3患者的中位生存期为13.0个月，NET G3中位生存期（中位数34个月）明显高于NEC（中位数11个月）。NEN G3肿瘤的中位生存期在未发生转移肿瘤患者为36个月，局部转移患者为15个月，远处转移患者为6个月。
　　结论
　　1.消化系统神经内分泌肿瘤最常见发病部位是胃、直肠、胰腺。以非功能性肿瘤为主，表现为腹痛、消化道出血、腹泻等非特异性临床症状。功能性肿瘤以胰岛素瘤最为常见。
　　2.消化系统神经内分泌肿瘤转移的危险因素是肿瘤直径、分级。
　　3.肿瘤的预后：分级高者预后较分级低者肿瘤差；NEN G3肿瘤的中位生存期在未发生转移肿瘤患者为36个月，局部转移患者为15个月，远处转移患者为6个月；NET G3中位生存期（中位数34个月）明显高于NEC（中位数11个月）。NET G3、无局部或远处转移的患者的生存期优于其他NEN G3。

目录

声明

中英文缩略词对照表

前言

材料与方法

1 研究对象纳入标准

2 研究方法

3 统计学分析

结果

1 GEP-NENs临床特征分析

2 病理学特征

3 转移危险因素分析

4 治疗、随访及预后

讨论

结论

参考文献

综述:胃肠胰神经内分泌肿瘤的的诊治研究进展

个人简历、在学期间发表的论文

致谢