原发性食管小细胞癌的治疗模式与预后影响因素

摘要

原发性食管小细胞癌(Primary small cell carcinoma of the esophagus，PSCCE)是一种较为罕见的恶性肿瘤，仅占所有食管恶性肿瘤的0.5-2.8％。其恶性程度高，患者预后差，5年生存率仅为4.8％，未经治疗的PSCCE患者中位生存期不超过4个月。作为肺外小细胞癌中较为常见的一种类型，PSCCE在1952年由McKeown首次报道，并逐渐成为研究热点，关于其流行病学特征、临床病理特征、分子生物学特征、治疗手段及预后的研究越来越多，但因其较低的发病率及极高的生物学恶性程度，关于PSCCE的治疗模式仍存在很大的争议。目前，因PSCCE作为肺外小细胞癌的一种，考虑到其生物学行为与肺小细胞癌的相似性，应用于肺小细胞癌的治疗模式，即包括手术、放疗、化疗在内的多学科综合治疗模式被广泛应用于PSCCE的治疗当中，其有效性在很多研究中得到了证实。根据NCCN（美国国立综合癌症网络，National Comprehensive Cancer Network）2019第一版神经内分泌肿瘤临床实践指南，对于可切除的肺外小细胞癌可选择手术切除+辅助化疗±放疗、新辅助化疗士放疗+手术切除、单纯化疗、单纯放疗、放化疗联合;对于局部晚期无法手术切除的肺外小细胞癌，可选择同步放化疗或序贯放化疗或单纯化疗;而对于有远处转移的肺外小细胞癌，推荐应用化疗。但各种治疗手段的应用时机及不同治疗手段之间的互相组合如何取得最大的治疗效果依然存在着很大的争议。 目的： 原发性食管小细胞癌(PSCCE)是一种较为罕见、恶性程度极高的恶性肿瘤，多在确诊时即伴有远处转移且预后差，目前原发性食管小细胞癌治疗模式的选择仍无统一定论，各种治疗手段及其之间的不同组合的疗效尚缺乏大样本临床研究的证实。本研究在深入学习既往关于原发性食管小细胞癌的所有研究的基础上，进一步探究包含手术、放疗、化疗等在内的综合治疗模式对于原发性食管小细胞癌治疗的有效性及患者预后影响因素。 方法： 回顾性分析了从2011年01月至2018年12月在郑州大学第一附属医院就诊且病理结果确诊为原发性食管小细胞癌并接受治疗、有完整随访资料的患者共计106例，收集患者的各项临床病理资料，包括性别（男性69名，女性37名），年龄（范围为44-86岁，中位年龄64岁），首发症状（包括进食哽噎及胸骨后疼痛、上腹痛、咳嗽、声嘶、颈部包块等），病灶位置（58名患者病灶位于食管中段，36名位于食管下段，12名位于食管上段），病灶长度（1.0-15.3cm范围，中位值3cm，15名大于5cm，66名小于等于5cm），病灶大体形态（包括隆起型、溃疡型、髓质型和缩窄型），免疫组化结果(Syn阳性率97.2％(69/71)，CgA阳性率26.7％(12/45)，NSE阳性率100％(5/5)，CD56阳性率93.1％（67/72），CK5/6阳性率90.0％(45/50))，Ki-67指数(分布于50％-100％之间，中位值为80％)，根据第8版食管鳞状细胞癌AJCC(The American Joint Committee on Cancer)食管癌TNM(Tumor，Lymph Node，Metastasis)分期方法分期（8名患者为Ⅰ期，34名患者为Ⅱ期，18名患者为Ⅲ期，29名患者为ⅣV期），根据VALSG(The Veterans Administration Lung Study Group)分期方法分期（67名患者为局限期，29名患者为广泛期）。应用单因素分析——x2检验以分析各项临床病理指标对原发性食管小细胞癌患者预后的影响;应用多因素分析——Cox回归模型分析原发性食管小细胞癌的独立预后影响因素;应用Kaplan Meier生存曲线以及Log-rank检验分析不同治疗方式对原发性食管小细胞癌患者预后的影响。 结果： 1.第八版AJCC食管癌与食管胃交界癌TNM分期系统中食管鳞状细胞癌的临床分期方法较食管腺癌的临床分期方法可以更好的提示原发性食管小细胞癌患者的预后。 2.手术可延长局限期食管小细胞癌患者的生存期(中位生存期24.0vs8.0月;P=0.0002)，但并未改善广泛期食管小细胞癌患者的预后（中位生存期9.0vs10.5月;P=0.7257）。 3.术后辅助化疗可对术后分期为Ⅲ期的食管小细胞癌患者产生积极作用（中位生存期26.0vs10.0月;P=0.0076），而Ⅰ、Ⅱ期患者不推荐应用(P=0.3221;P=0.2742)。 4.广泛期食管小细胞癌患者中接受单纯化疗的患者预后优于未接受任何治疗的患者（中位生存期10.0vs4.5月;P=0.0475）; 5.局限期食管小细胞癌患者中，单纯化疗、手术+辅助化疗、新辅助化疗+手术、单纯手术、放疗+化疗、手术+放疗+化疗、不接受治疗这七种不同治疗模式之间患者的预后有统计学差异(P=0.0018)，其中接受新辅助化疗+手术、手术+辅助化疗+放疗的患者中位生存期较长; 6.广泛期食管小细胞癌患者中，单纯化疗、手术+辅助化疗、新辅助化疗+手术、单纯手术、放疗、不接受治疗这六种治疗模式之间患者的预后并无统计学意义(P=0.5820)，但其中单纯化疗的患者中位生存期较长; 7.淋巴结转移(P=0.009)、VALSG分期(P=0.001)、全身化疗(P=0.018)为原发性食管小细胞癌的独立预后因素。 结论： 第八版AJCC食管癌与食管胃交界癌TNM分期系统中食管鳞状细胞癌的临床分期方法可以更好的提示原发性食管小细胞癌患者的预后。对于病灶可切除的局限期患者，手术依然为首选的治疗方式，术后分期Ⅲ期的患者推荐术后辅助化疗，Ⅰ、Ⅱ期患者可术后定期随访;局部晚期的局限期食管小细胞癌可选择新辅助化疗、放疗、化疗或放化疗联合，但最佳的治疗模式尚需要进一步的研究;对于广泛期患者全身化疗为首选的治疗方式。淋巴结转移、VALSG分期、化疗是食管小细胞癌患者的独立预后因素。