用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎

摘要

用巴瑞替尼治疗原发性胆汁性胆管炎和/或原发性硬化性胆管炎的方法，包括制剂和剂量方案。巴瑞替尼的量可以作为4 mg片剂或丸剂施用，所述片剂或丸剂包括一种或多种赋形剂。巴瑞替尼的量可以每天或以一些其它频率进行施用。

说明书

本发明涉及医学领域。更具体而言，本发明涉及原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）的治疗。

巴瑞替尼是属于Janus激酶（JAK）抑制剂的药理学类别的获批药物。Janus激酶是四（4）种蛋白酪氨酸激酶（JAK1，JAK2，JAK3和酪氨酸激酶2 [TYK2]）的家族，其在细胞因子信号转导中起作用。巴瑞替尼证实了对于JAK1和JAK2的选择性和抑制作用，伴随针对JAK3或TYK2抑制的较低效力（Fridman JS等人，“Selective inhibition of JAK1 and JAK2 isefficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization ofINCB028050,”

Janus激酶是转导来自细胞表面受体的细胞内信号的酶，用于转导涉及造血、炎症和免疫功能的许多细胞因子和生长因子（例如，白介素[IL]-2、IL-6、IL-12、IL-15、IL-23、干扰素和通过JAK家族的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号），。（O’Shea等人，“The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention,”

PBC，以前称为原发性胆汁性肝硬化，是在性质中被认为是自身免疫性的慢性和进行性胆汁淤积性肝病，并且特征在于T淋巴细胞介导的对小叶内胆管的攻击（Webb等人，“The immunogenetics of primary biliary cirrhosis: A comprehensive review,”

Hirschfield 2018概述了用于治疗PBC的两种提议方法。第一种是管理由于通过慢性炎症引起的胆管进行性破坏和功能受损，而在肝脏中累积的胆汁酸的产生和处置。（Hirschfield 2018）。第二种方法是改变驱动疾病的自身免疫过程。（Hirschfield 2018）。迄今为止，不存在通过该第二种方法（例如，其改变引起疾病的自身免疫过程）治疗PBC的有效的、批准的方法。治疗PBC的第一种方法一般涉及使用熊去氧胆酸（“UDCA”）。UDCA于1997年被批准用于治疗PBC，并且目前是用于治疗该疾病的标准治疗（Hirschfield 2018）。UDCA通过促进胆汁流经肝脏和保护肝细胞而起作用。不管疾病阶段如何，在诊断PBC时，都推荐用UDCA的治疗。

奥贝胆酸（以商标OCALIVA®出售）被批准作为对UDCA具有不充分应答的患者中UDCA的附加药物，或作为对UDCA不耐受的患者的单一疗法。（Nevens等人，POISE StudyGroup，“A Placebo-Controlled Trial of obeticholic Acid in Primary BiliaryCholangitis,”

因此，仍存在部分患者群体，其不响应UDCA，并且无法通过奥贝胆酸（或单独或与UDCA组合）充分地治疗。更进一步地，与PBC相关的瘙痒、疲劳和疼痛无法通过这些当前药物进行治疗。另外，UDCA和奥贝胆酸均通过调节肝脏中胆汁酸的产生和处置来起作用，但无法治疗潜在状况—例如，引起T淋巴细胞介导的对小叶内胆管的攻击的自身免疫应答。出于这些和其它原因，需要用于PBC的新治疗。相应地，尽管在与奥贝胆酸的批准相关的领域中有所进展，显然仍需要用于PBC的新治疗。

PSC不同于PBC。PSC是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征在于肝内狭窄或肝外狭窄或两者，伴有胆管纤维化。由于胆汁形成或流动受损以及进行性肝功能障碍，PSC可以涉及胆管和肝脏的炎症和纤维化。（Jessica K Dyson等人，

当前不存在用于PSC的已知有效治疗；相反，患有PSC的患者可能最终需要肝脏移植。UDCA已尝试作为用于PSC的治疗，但大多数患者中仍发生肝脏中的主要胆管闭塞。（Stiehl A等人， “Development of dominant bile duct stenoses in patients withprimary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid: outcomeafter endoscopic treatment,”

至少由于本文提供的原因，存在用于PBC和PSC两者的改善治疗的未满足需要。此类治疗应该解决PBC和PSC的自身免疫原因，且优选地预防或治疗引起肝脏中的PSC或PBC的自身免疫应答。另外，用于PBC的此类治疗应该治疗对UDCA的无应答者。进一步地，（尤其是对于PBC），治疗应该解决与这些状况相关的瘙痒（瘙痒症）、疲劳和/或疼痛。与所有治疗性处理一样，安全性和毒性仍然是一种限制，因此，任何改善的治疗都不得伴随着不可接受的安全性和毒性概况，并且提供临床益处（尤其是对于其中不存在批准的治疗的PSC）。本发明提供了用于治疗PBC和/或PSC的治疗性处理，其克服了上文认识到的一个或多个挑战。

在一些实施方案中，提供了治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其包括向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂。在一些实施方案中，一定量的巴瑞替尼是经口施用的。例如，经口施用可以包括给予患者包括一种或多种赋形剂的片剂或丸剂。在进一步的实施方案中，所述丸剂包含4 mg的巴瑞替尼，尽管也可以使用巴瑞替尼的其它量。在一些实施方案中，需要治疗PBC或PSC的患者是不响应UDCA治疗的患者。

进一步的实施方案包括通过向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂，来治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其中在第0天评估患者的瘙痒NRS评分，然后施用由巴瑞替尼的治疗，然后重新评估患者的瘙痒NRS评分。在一些实施方案中，在重新评估瘙痒NRS评分后，患者的瘙痒NRS评分已降低。在进一步的实施方案中，在用巴瑞替尼治疗的第12周期间或之后，重新评估瘙痒NRS评分。在一些实施方案期间，这种治疗涉及以日剂量（例如4 mg或一些其它剂量）施用巴瑞替尼。

另外的实施方案包括通过向所述患者施用一定量的巴瑞替尼或其药物制剂，来治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其中在第0天评估患者的疲劳NRS评分，然后施用由巴瑞替尼的治疗，然后重新评估患者的疲劳NRS评分。在一些实施方案中，在重新评估疲劳NRS评分后，患者的疲劳NRS评分已降低。在这些实施方案的一些中，在用巴瑞替尼治疗的第12周期间或之后，重新评估疲劳NRS评分。在一些实施方案期间，这种治疗涉及以日剂量（例如4 mg或一些其它剂量）施用巴瑞替尼。

实施方案还可以包括通过向所述患者施用巴瑞替尼或其药物制剂，来治疗需要治疗PBC或PSC之一的患者的方法，其中在第0天评估患者的ALP，然后施用由巴瑞替尼的治疗，然后重新评估患者的ALP。在一些实施方案中，在重新评估ALP后，患者的ALP已降低（例如，至少15%的降低）。在这些实施方案的一些中，在用巴瑞替尼治疗的第12周期间或之后，重新评估ALP。在一些实施方案期间，这种治疗涉及以日剂量（例如4 mg）施用巴瑞替尼。在另外的实施方案中，在重新评估ALP后，ALP小于1.67 * ULN（正常上限）。进一步的实施方案是在重新评估ALP后，患者的胆红素小于ULN。

根据其它实施方案，提供了一定量的巴瑞替尼或其药物制剂，用于制备用于治疗PBC和PSC中的至少一种的药物。在这些实施方案的许多中，巴瑞替尼的量包含4 mg丸剂。

此外，本发明提供了用于治疗原发性胆汁性胆管炎中的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂。本发明还提供了用于治疗原发性硬化性胆管炎中的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂。在一些实施方案中，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂为包括一种或多种赋形剂的丸剂形式。在其它实施方案中，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，待施用于对熊去氧胆酸具有不充分应答或不耐受的患者。另外的实施方案具有用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中在第0天评估患者的瘙痒NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。再进一步的实施方案具有用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，其中在第0天评估患者的疲劳NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。另外，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂具有在第0天评估的患者的ALP评分、NRS疲劳评分或NRS瘙痒评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。另外，用于使用的巴瑞替尼或包含巴瑞替尼的药物制剂，具有在第12周期间或之后发生的ALP的重新评估。巴瑞替尼可以以例如4 mg剂量每天施用。

本文实施方案涉及巴瑞替尼在制备用于治疗PBC的药物中的用途。本文实施方案还涉及巴瑞替尼在制备用于治疗PSC的药物中的用途。这种用途可以具有以丸剂形式的巴瑞替尼，所述丸剂包括一种或多种赋形剂。这种用途还可以具有待施用于患者的巴瑞替尼，所述患者对熊去氧胆酸具有不充分应答或不耐受。用途还可以是这样的，使得在第0天评估患者的瘙痒NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。用途可以进一步是这样的，使得在第0天评估患者的疲劳NRS评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。用途还可以进一步是这样的，使得在第0天评估患者的ALP评分，并且在巴瑞替尼施用之后重新评估。用途可以进一步是这样的，使得在第12周期间或之后发生重新评估。用途可以进一步是这样的，使得巴瑞替尼例如以4 mg的日剂量每天施用。

巴瑞替尼是Janus激酶（JAK）抑制剂（且更具体而言，选择性JAK 1和JAK 2抑制剂），其化学名称为{1-（乙基磺酰基）-3-[4-（

关于巴瑞替尼的另外信息，包括制备该化合物的方法，可以在美国专利号8,158,616和8,420,629中找到。用于制备巴瑞替尼的另外方法在美国专利申请公开号2018/0134713中找到。

巴瑞替尼是已知的药物，其在美国和欧洲（和其它国家）批准用于治疗类风湿性关节炎，并且以商标OLUMIANT®商购可得。在某些辖区，OLUMIANT®可以丸剂形式获得，其中所述丸剂包括指定量的巴瑞替尼和下述赋形剂：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露糖醇、微晶纤维素、三氧化二铁、卵磷脂（大豆）、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石和二氧化钛。在本发明的优选实施方案中，用于治疗患者的巴瑞替尼的量通过向患者给予一个或多个OLUMIANT®丸剂来施用。当然，也可以使用巴瑞替尼的其它剂型、药物组合物等。已进行了巴瑞替尼对于肝病患者的I期研究。

如本文提及的并且如本领域一般已知的，术语“剂量”指施用于受试者的巴瑞替尼的量。如本领域一般已知的并且如本文可互换地提及的，“剂量方案（dose regimen）”或“剂量方案（dosage regimen）”包括在一段时间内，关于施用待施用于患者的一组（即，系列或序贯）剂量的治疗时间表。

本发明包括本发明的PBS或PBC治疗的剂量方案。具体地，在接受用巴瑞替尼的治疗之前（其被称为“第0天”），评估患者的状况。这种评估可能涉及确定下述中的一种或多种：患者的NRS瘙痒评分、患者的ALP、患者的胆红素测量和/或患者的疲劳NRS评分。在一些实施方案中，可以进行所有这些测量（和其它测量）。应该注意的是，第0天指在实际开始接受巴瑞替尼治疗之前的测量。取决于特定的实施方案，可以在开始接受巴瑞替尼的前一天、前一周等完成这种测量。在一些实施方案中，第0天可以是在开始疗法之前至多6周（42天）。在其它实施方案中，第0天可以是其中患者接受用巴瑞替尼的治疗的第一天。

在一些实施方案中，在第1天，患者将开始接受用巴瑞替尼的治疗。根据一些实施方案，这种巴瑞替尼施用可以每天发生（或以一些其它指定的给药时间段），并且以4 mg 巴瑞替尼的剂量（例如，通过指导患者施用巴瑞替尼的4 mg丸剂）。在一些目前优选的实施方案中，在整个12周时期的每一天，指导患者服用巴瑞替尼的日剂量。巴瑞替尼的量可能不同。在一些实施方案中，患者服用4 mg/天，而在其它实施方案中，如通过患者和/或他或她的医生确定的，给予不同剂量的巴瑞替尼（例如2 mg、8 mg等）。

然后，在将来的某个时候（例如，在第1天后），重新评估患者的状况，其涉及确定在第0天进行的一项或多项测量。在一些目前优选的实施方案中，这种重新评估在患者已接受巴瑞替尼治疗12周期间或之后发生。在其它实施方案中，重新评估将在不同的时间间隔时或之后发生，例如在第24周、第36周、第52周等期间或之后。在一些实施方案中，当对患者进行重新评估时，患者的瘙痒NRS评分已降低。在其它实施方案中，当对患者进行重新评估时，患者的疲劳NRS评分已降低。这种疲劳NRS评分和/或瘙痒NRS评分的降低可能是统计上显著的。在进一步的实施方案中，当对患者进行重新评估时，患者的ALP已降低了例如10%、15%、20%。在一些此类实施方案中，患者的ALP评分已降低至小于1.67 * ULN的值。进一步的实施方案是，在重新评估时，患者的胆红素已降低。患者的胆红素的这种降低可能是这样的，使得患者的胆红素的测量小于ULN。（根据一些实施方案，可以按Nevens等人，POISE StudyGroup，“A Placebo-Controlled Trial of Obeticholic Acid in Primary BiliaryCholangitis,”

在一些实施方案中，在患者接受治疗之前，他或她的ALP值可以是2.5、正常的三倍、正常的四倍、正常的六倍等。然而，在以本文概述的方式的巴瑞替尼疗法后，患者的ALP可以降低到小于或等于1.67 * ULN的值。实际上，巴瑞替尼的3期试验显示了，患者的ALP在治疗后降低。（参见EMA Committee for Medicinal Products for Human Use“Assessment Report” for Olumiant）。

当对患者进行重新评估（并且进行各种测量）时，可以调整患者的剂量和/或治疗。例如，可以调整患者服用的巴瑞替尼的量（例如，至每天2 mg或更高的量）。同样地，可以调整药物施用的频率（例如每天），使得患者更频繁或更不频繁地服用药物。在其它实施方案中，患者可以保持在相同的治疗剂量和/或时间表下。在其它实施方案中，患者可以在重新评估之后脱离药物。

如应当理解的，如本文使用的，“第1天”指在其下施用巴瑞替尼的第一剂量的当天。如本文提及的，“周”指7天的日历。因此，如果第1天是在星期一时，则该周（例如，星期一– 星期日）构成“第1周”，而“第2周”则从下一个星期一开始。

如本文使用的，瘙痒NRS评分指患者评估的评分。该评分是固定在零（0）和十（10）下的十一点水平量表，其中零表示“无瘙痒”，而10表示“可想象的最糟糕的瘙痒”。通过选择描述过去7天中最糟糕的瘙痒水平的数字，指示患者瘙痒的总体严重程度。患者将每周评估其评分，并且如上文指出的，在一段时间（例如12周）后，与初始瘙痒NRS评分相比，总体瘙痒NRS评分将下降。在一些实施方案中，当患者正在接受用巴瑞替尼治疗其瘙痒时，除巴瑞替尼治疗之外，患者还可以维持其通常的PBC用药方案，包括由皮质类固醇和/或抗瘙痒疗法组成的背景疗法。

如本文使用的，疲劳NRS评分指患者施用和患者评估的评分。该评分是固定在零（0）和十（10）下的十一点水平量表，其中0表示“无疲劳”，而10表示“就像你可以想像的那样糟糕”。通过选择描述在过去7天期间最糟糕的疲劳水平的数字，指示患者疲劳的总体严重程度。患者将每周评估其评分，并且如上文指出的，在一段时间（例如12周）后，与初始疲劳NRS评分相比，总体疲劳NRS评分将下降。

除确定在指定时间点的瘙痒或疲劳NRS评分之外，替代实施方案还可以基于其它已知的病理生理终点。这包括测试、评估和重新评估患者的FACIT-F评分。FACIT-F测量在过去7天内（或在一些其它7天时期（或一些其它时间段）内），个体在其通常的日常活动期间自我报告的疲劳水平。该量表由在4点量表上测量的13个项目组成（4 = 非常多至0 = 完全没有）。总评分范围为0至52，并且较高的评分表示较少的疲劳。低于30的评分指示严重疲劳（关于这种FACIT-F调查及其评分的另外信息，参见Webster K.等人，“The FunctionalAssessment of Chronic Illness Therapy（FACIT）measurement system: properties，applications，and interpretation,”

在一些本文的实施方案中，用巴瑞替尼治疗的患者在接受巴瑞替尼之前已接受了UDCA。在一些实施方案中，患者在开始用巴瑞替尼的疗法之前已接受了UCDA共52周或更长时间。在其它实施方案中，患者在开始用巴瑞替尼的疗法之前已接受了UDCA至少12周。在进一步的实施方案中，接受用于PBC或PSC的巴瑞替尼疗法的患者是对UDCA具有不充分应答或不耐受的患者。为了确定患者是否对UDCA具有不充分应答或不耐受，如通过下述两（2）篇文章中教导的方法概述的，对患者进行评估并确定为具有肝脏生物化学中的改善缺乏：

● Corpechot C.等人，“Biochemical response to ursodeoxycholic acid andlong-term prognosis in primary biliary cirrhosis,”

● Carbone M.等人，“Sex and age are determinants of the clinicalphenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid,”

如本文提及的，本文可互换使用的术语“个体”、“受试者”和“患者”指人。在某些实施方案中，受试者进一步表征为患有受益于JAK 1或JAK 2的生物活性降低的疾病、病症或状况。

如本文可互换使用的，“治疗（treatment）”和/或“治疗（treating）”和/或“治疗（treat）”预期指其中可能存在减缓、中断、阻止、控制、停止或逆转本文所述病症的进展的所有过程，但不一定指示所有病症症状的完全消除。治疗包括施用巴瑞替尼用于治疗PBC或PSC，并且包括：（a）抑制PBC或PSC的进一步进展，即阻止其发展；以及（b）缓解PBC或PSC，即引起PBC或PSC消退或者减轻其症状或并发症。治疗还包括预防PBC或PSC的发作，预防PBC或PSC发作的可能性，和/或减少PBC或PSC的严重程度。治疗还包括预防PBC或PSC的发作（episode或“attack”），和/或减少这种“发作”发生的可能性。

在进一步的实施方案中，接受巴瑞替尼的患者（例如患有PBC和/或PSC的患者并不患有类风湿性关节炎、狼疮或特应性皮炎。

还应该指出的是，在美国，巴瑞替尼的标签指示下述：

然而，尽管这种肝酶升高，巴瑞替尼可能是用于PBC和/或PSC的有效治疗。

将患者分成由双盲安慰剂和巴瑞替尼疗法组组成的治疗组。巴瑞替尼疗法组施用一定量的巴瑞替尼（例如，以本文概述的方式的4 mg丸剂或片剂），而安慰剂组施用仅具有安慰剂的丸剂（例如，安慰剂的4 mg丸剂或片剂）。

研究中一般存在3个时期，例如“筛查期”、“治疗期”和“随访期”。所有患者都经历这些时期中的每一个。

在治疗开始前发生的筛查期内，患者就下述中的一种或多种进行评估：胆红素水平、ALP、瘙痒NRS评分、疲劳NRS评分和/或其它测量。该筛查期可能构成“第0天”。这些评估在患者接受治疗之前完成。

在治疗期过程中，患者给予安慰剂或巴瑞替尼（取决于他们所在的研究组）。在一些情形下，随机化的患者将在诊所服用第一剂量的调查产品，并且在剂量后15分钟和1小时抽取药代动力学（PK）样品。巴瑞替尼可能每天一次，共12周。在治疗期过程中，在预定就诊时获得临床评估和实验室样品，包括另外的PK采样。在治疗期过程中，除随机化治疗之外，患者还将维持其用于PBC的通常用药方案，包括由皮质类固醇和/或止痒疗法组成的背景疗法。在治疗期过程中的任何时间都可能发生患者的测量（例如上述那些测量）的重新评估。

在治疗期（其可能持续例如12周）后，患者进入随访期。在该时期过程中，将重新评估（或进一步重新评估）患者的测量。