EGFR基因少见突变型非小细胞肺癌的临床特征及应用EGFR--TKIs治疗效果评价

摘要

目的: 目前，肺癌依然是全世界导致癌症相关死亡的首要原因。肺癌可分为小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)，其中非小细胞肺癌的比例达80％。肺腺癌是非小细胞肺癌最常见的组织学类型，其比例在非小细胞肺癌中超过50％。近年来，肺腺癌可根据其驱动基因突变类型再分为不同的临床相关的分子亚型。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors，EGFR-TKIs)目前已成为EGFR突变型非小细胞肺癌的一线标准治疗。经典型突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R突变）应用EGFR-TKIs治疗的效果已有大量研究和报道，而少见或复合突变类型的相关报道较少，具体疗效尚未完全统一定论。 方法: 本研究对象包含了2016年8月至2018年4月就诊于郑州大学第一附属医院的5147例接受了EGFR基因检测且为突变型的NSCLC患者中150例发生EGFR少见突变患者，其中48例接受了EGFR-TKIs治疗至少30天。所有标本均来自于组织活检或手术切除，样本均为冰冻组织或经10％福尔马林溶液固定后石蜡包块封存。基因检测采用探针扩增组织突变系统（Amplification Refractory Mutation System，ARMS）或二代测序技术(”Next-generation”Sequencing Technology,NGS)进行，检测范围包括EGFR基因第18-21外显子。所有研究对象均于开始TKIs治疗前行计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)(CT范围包含胸部、肝脏和肾上腺)、头颅磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)和全身骨骼单光子发射计算机断层成像术(Single-Photon Emission Computed Tomography,SPECT)评估基线水平，并于治疗30天后进行首次复查，依照实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1进行评价。随访截止时间为2018年11月22日。计算经治疗患者的ORR、DCR和PFS，分类变量采用x2检验或Fisher's精确检验;生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank检验;采用双侧概率检验，具有统计学意义定义为P＜0.05。所有数据均使用SPSS23.0软件进行分析处理。 结果: 1.检出的少见及复合突变患者中，共105例(70％)单一突变，其中46例(30.7％)18外显子G719X(X=A/S/C)突变，9例(6％)20外显子S768I突变，45例(30％)21外显子L861Q突变，4例(2.7％)19外显子插入突变，1例(0.7％)18外显子E709缺失突变;另有45例(30％)复合突变，其中29例(19.3％)18外显子G719X合并20外显子S768I突变，占复合突变的绝大部分，4例(2.7％)18外显子G719X合并21外显子L861Q突变，2例(1.3％)18外显子G719X合并19外显子缺失突变，1例(0.7％)18外显子G719X合并第3外显子R108K突变，1例(0.7％)20外显子S768I合并19外显子缺失突变，6例(4.0％)20外显子S768I合并21外显子L858R突变，1例(0.7％)20外显子S768I合并20外显子V769L突变，1例(0.7％)20外显子S768I合并18外显子G724A突变。 2.150例患者按特征分别分组，EGFR基因少见或复合突变类型与性别、年龄、分期、病理类型及吸烟史均无关。 3.150名中48名接受EGFR-TKIs治疗的患者，按突变类型分为4组，其ORR和DCR差异无统计学意义(54.5％vs30.0％vs0.0％vs35.7％，x2=3.200，P=0.34;90.9％vs85.0％vs66.7％vs92.9％，x2=2.162，P=0.59)即无明显差异。 4.48例接受EGFR-TKIs治疗的患者，其mPFS为11.0月[95％CI，4.4-17.6]。单因素分析可发现其中仅当按突变类型分组时组间的PFS有差异，分别为(15.8月[95％CI，9.5-22.2]，8.0月[95％CI，5.1-11.01，4.9月[95％CI，1.4-8.41，23.1月[95％CI，15.8-30.4]，x2=7.876，p=0.049)。可认为按此分组的患者接受EGFR-TKIs药物治疗的PFS存在差异，且复合突变组可能优于其他单一少见突变组。组间两两对比显示复合突变组与21外显子L861Q突变组患者用药的PFS具有统计学差异(23.1月[95％CI，15.8-30.4]vs8.0月[95％CI，5.1-11.0]，x2=6.954，P=0.008)。 结论: 不同类型的EGFR少见或复合突变类型应用EGFR-TKIs的疗效不尽相同，复合突变组PFS可能优于单一少见突变组。进一步大样本量的研究以及新药和新靶点的探索都是十分有意义的。