新颖的VEGFR2受体拮抗剂的设计、合成及活性研究

摘要

肾癌(renal cell carcinoma,RCC)是我国泌尿系统肿瘤中发病率仅次于膀胱瘤的最常见的恶性肿瘤之一,发病率高(占所有恶性肿瘤的3％左右)。目前,细胞毒类药物是临床上常用抗肿瘤药物,这类药物因其本身的固有性质而具有很多缺点,例如:毒副作用强、选择性差、容易产生耐药性等。因此,寻找高效、低毒、病人耐受性好的新型靶向药物就成为医药工作者的迫切需要。近年来,众多基于癌细胞发生、发展机制的特异性靶点被鉴定出来,如:抑制肿瘤血管生成的血管内皮细胞生长因子(VEGF)。VEGF是体内活性最强、专属性最高的促血管生成因子,故成为寻找血管生成抑制剂的重要靶点,其中靶向 VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂令人最为关注,例如,2009年10月获FDA批准在美国上市,用于治疗晚期肾细胞癌的盐酸帕唑帕尼就属于VEGFR受体拮抗剂。
　　本文对盐酸帕唑帕尼的合成工艺进行了优化。关键步骤用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯和三甲基氧鎓四氟硼酸盐作为甲基化试剂,以常温常压下钯炭催化氢化作为硝基的还原方法。改进后的合成方法不仅在很大程度上减少了对环境的污染,而且大大降低了生产成本。
　　帕唑帕尼对晚期肾细胞癌的治疗,虽然在临床上表现出了良好的安全性和有效性,但仍存在一定的不良反应如肝中毒等。为了寻找特异性高、毒性小的肾癌靶向治疗药物,本文在帕唑帕尼以及阿西替尼的结构基础上,设计合成了3个系列共27个新型结构的吲唑类化合物,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证,并用均相时间分辨荧光法(HTRF)测定了目标化合物对VEGFR-2磷酸化的抑制活性,结果显示其中大部分化合物均有一定的活性,其中有3个化合物表现出较强的活性,可对其进行更加深入的研究。

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1第一章 引言

1.1肾癌概况

1.2肾癌的病因

1.3肾癌的症状

1.4肾癌治疗手段新进展

1.5肾癌的靶向治疗进展

1.6含吲唑环结构的靶向药物介绍

1.7小结

2第二章 盐酸帕唑帕尼合成工艺研究

2.1实验仪器和材料

2.2文献报道的合成方法总结

2.3本文设计的合成路线

2.4 小结

3第三章 含嘧啶环吲唑类衍生物的设计与合成

3.1药物的设计方法

3.2目标化合物的分子结构设计

3.3 目标化合物的合成

4第四章 吲唑类衍生物对VEGFR2的抑制活性研究

4.1 VEGF与VEGFR的简介

4.2 VEGFR2的信号转导途径

4.3 目标化合物与VEGFR-2受体的分子对接

4.4 酪氨酸激酶VEGFR-2磷酸化抑制活性测试

4.5 小结

5第五章 结论

5.1帕唑帕尼盐酸盐的工艺优化

5.2含嘧啶环的吲唑类衍生物的设计与合成

5.3目标化合物的初步活性研究

参考文献

致谢

攻读学位期间发表的学术论文