不同途径应用低分子肝素对血小板活性的影响及阿司匹林的干预作用

摘要

目的：低分子肝素(loW molecular weight heparin，LMWH)是以普通肝素(unfractionated heparin，UFH)为原料，通过层析、化学修饰或酶降解的方法制得的分子量较小片段。与UFH相比，LMWH具有出血副作用少、半衰期长、生物利用度高等优点，已经被广泛应用于治疗急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑梗死等多个领域。斑块破裂基础上的血栓形成是导致许多血栓栓塞性疾病急性事件发生的重要环节，凝血系统的激活也贯穿于急性事件的整个过程之中。因此，抗血小板和抗凝治疗在冠心病等血栓栓塞性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。抗凝治疗主要包括应用UFH和LMWH。已有研究表明，静脉应用UFH静脉注射LMWH均可以激活血小板，并且与UFH相比，静脉注射LMWH对血小板激活的影响相对较小。在目前的临床治疗中，相对于静脉注射而言，LMWH更常采用皮下注射的途径给药，但皮下应用LMWH对血小板激活的影响及静脉和皮下两种途径对血小板的激活有无差异尚少见相应报道，本实验将对此进行研究。 阿司匹林是抑制血小板活性的常用药物，主要通过不可逆地抑制血小板环氧化酶-1(COX-1)，阻断血小板的花生四烯酸代谢进而减少血栓素A2(TXA2)的合成来发挥抑制血小板功能。临床上通常服用的是阿司匹林肠溶片(肠溶阿司匹林)，且目前国内对于冠心病患者推荐使用的常规剂量是100mg/d。LMWH激活血小板显然会给机体带来不良影响，但此种激活能否通过阿司匹林对其进行抑制，以及同时服用常规剂量100mg/d的阿司匹林能否完全抑制这种由LMWH引起的血小板活性的增高目前尚不知晓。达肝素钠注射液(法安明)是一种临床上常用的低分子肝素，广泛用于治疗冠心病、脑梗塞及外周血管病等疾病。血小板α颗粒膜糖蛋白-140(GMP-140，又称P-选择素、CD62P)、血管性假血友病因子相关抗原(vWF：Ag)以及血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP Ⅱb/Ⅲa)受体复合物均为代表血小板活化的有效指标。本研究通过检测静脉及皮下注射达肝素钠后血浆中GMP-140、vWF：Ag水平及GP Ⅱb/Ⅲa阳性表达率的变化，了解不同途径应用LMwH对血小板激活的影响，并观察联用常规剂量100mg/d的肠溶阿司匹林对该种影响的干预作用。 方法：收集2006年12月至2007年10月在我院心内科住院的患者107例，其中冠心病患者80例(包括稳定型心绞痛患者9例和不稳定型心绞痛患者71例)，阵发性室上性心动过速(paroxysmal supraventricular tachycardia，PSVT)患者18例，原发性高血压患者9例。其中男性67例，女性40例，年龄22～80岁，平均年龄(53.31±13.18)岁。研究对象共分为静脉达肝素钠组(A组)、皮下达肝素钠组(B组)、静脉达肝素钠加阿司匹林组(C组)和皮下达肝素钠加阿司匹林组(D组)。其中冠心病患者随机入选A组、C组及D组，PSVT患者与高血压患者入选B组。四组均为新入院患者，入院前一个月内所有患者均未使用过抗凝及抗血小板药物。四组患者均在入院后给药前采血一次。A组于静脉注射达肝素钠5000单位后0.5小时再次采血；B组于皮下注射达肝素钠首剂血药浓度峰值及达稳态时(分别为第一次及第五次皮下注射后3小时)各采血一次；C组口服肠溶阿司匹林100mg，2.5小时后静脉注射达肝素钠5000单位，注射后0.5小时再次采血；D组在皮下注射达肝素钠(达肝素钠5000单位，皮下注射，每日二次)的同时口服肠溶阿司匹林100mg/d，于第一次及第五次皮下注射后3小时各采血一次。分别测定各组不同时间点的GNIP-140、vWF：Ag及GP II b/IIIa水平。统计学处理：计量资料以均数±标准差((-x)±s)表示，组间比较采用t检验。每组治疗前后的比较采用重复测量数据的方差分析。计数资料用百分率表示，率的比较采用x2检验。以上统计学处理均采用SPSS13.0软件进行分析。以p＜0.05为有显著统计学差异。 结果：各个组别在临床情况如性别构成、身高、体重、烟酒史等方面无显著性差异(P＞0.05)。 1不同途径应用LMWH对血小板激活的影响静脉达肝素钠组静脉给药达高峰时，GMP-140水平及GP II b/IIIa受体复合物的阳性表达率均较给药前明显增高(P＜0.05)，提示静脉注射LMWH可以激活血小板。 皮下达肝素钠组于皮下注射达肝素钠首剂血药浓度峰值及达稳态时的GMP-140、vWF:Ag测定值及GP II b/IIIa阳性表达率均高于给药前水平，其中以GP II b/IIIa于皮下注射达稳态时的增高更为明显(P＜0.05)，提示皮下注射LMWH首次给药后即可激活血小板，于达稳态时激活更为显著。静脉和皮下两种途径应用达肝素钠均可使GP II b/IIIa阳性表达率较给药前明显增高。且皮下注射达肝素钠达稳态时与静脉给药后相比无显著统计学差异(P＞0.05)。 2肠溶阿司匹林对LMWH激活血小板的干预作用静脉达肝素钠加阿司匹林组在联服100mg/d肠溶阿司匹林后，静脉注射达肝素钠后的GMP-140及vWF：Ag水平均较使用LMWH前下降，其中以vWF：Ag的下降更为明显(P＜0.05)；加用肠溶阿司匹林后，GPII b/IIIa阳性表达率也基本恢复至用LMWH前的水平。提示常规剂量100mg/d的肠溶阿司匹林可以有效抑制静脉注射LMWH引起的血小板活性增高。 皮下达肝素钠加阿司匹林组在联服肠溶阿司匹林后，于皮下注射达肝素钠首剂浓度峰值及达稳态时的GMP-140、vWF：Ag含量与GP II b/IIIa阳性表达率均基本恢复至使用LMWH前的水平，提示常规剂量100mg/d的肠溶阿司匹林对皮下注射LMWH引起的血小板激活同样可以产生有效的抑制作用，可使所测血小板活性指标基本恢复至用LMWH前水平。 结论：静脉与皮下应用LMWH均可以激活血小板，且两种途径对血小板激活的程度无显著统计学差异；但皮下注射途径引起的血小板激活发生相对缓和，故在临床应用LMWH时更推荐采用皮下注射的方式，然而皮下注射LMWH所造成的血小板活性的增高却需要引起人们的注意。同时本研究表明，阿司匹林可以抑制LMWH引起的血小板激活，使用常规剂量100mg/d的肠溶阿司匹林能够有效抑制由LMWH引起的血小板活性增高，可使血小板活性指标基本恢复至用LMWH前的水平。提示临床工作中不管何种途径应用LMWH，均应尽量与阿司匹林合用，以便抑制由LMWH引起的血小板活性增高。

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结果

附图

附表

讨 论

结论

参考文献

综述 影响血小板活性药物的研究进展

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