肝移植术后他克莫司血药浓度动态监测及个体化给药方案的制订

摘要

他克莫司（FK506）是由筑波链霉菌酵解产物中分离出的大环内酯类药物，是一种强效免疫抑制剂，1989年首次用于临床，在我国九十年代末被应用于器官移植的抗排异治疗。其免疫抑制作用的机制主要是通过特异性抑制钙调磷酸酶活性，阻断T细胞激活过程及T2细胞依赖性抗体的生成，阻断细胞因子的转录，呈现免疫抑制作用。
　　 在临床上，他克莫司主要应用于预防和治疗器官移植后的排异反应。近年来，随着国内外对此药研究的不断深入，使其治疗领域也不断扩展。然而，他克莫司治疗窗窄，血药浓度偏高容易引起各种毒副作用，血药浓度偏低又会导致排异反应。服用他克莫司的毒副反应常表现有神经毒性、肾毒性、肝毒性以及血糖升高等。目前对其毒副反应的发病机制仍不明确。在人体内，他克莫司通过肝脏细胞色素P4503A系统代谢，此酶系的个体间差异较大，导致了不同人体内他克莫司代谢能力差异较大。此外，肝移植术后早期，患者用药种类较多且用药量较大，而药物间的相互作用，往往会造成他克莫司血药浓度的改变，而导致出现排异反应或是药物的毒副作用。即使在治疗浓度范围内，他克莫司在药动学和药效学上也存在着明显的个体差异，且血药浓度与给药剂量及给药方法间相关性不佳，也给临床治疗增加了难度。因此，临床中应用以他克莫司为主的免疫抑制方案必须进行血药浓度监测。
　　 患者术后用药方案的合理性直接关系到其移植器官的存活年限，肝移植受者定期进行他克莫司的血药浓度监测，建立理想的治疗浓度范围，根据患者个体血药浓度变化规律及时调整他克莫司的用药剂量及给药间隔，对减少他克莫司的肝、肾毒性及糖尿病的发生，提高患者的生存质量有着重要的意义。
　　 本课题通过对肝移植受者进行长期血药浓度动态监测及个体药代动力学研究，结合受者术后基本用药情况及其肝肾功能生化指标、血糖等变化，对其用药方案进行调整和优化，减少药物不良反应的发生，为临床合理用药提供理论依据，为肝移植受者制订安全、经济、合理的个体化免疫抑制用药方案。
　　 第一部分肝移植受者他克莫司血药浓度动态监测及个体化给药方案的建立
　　 目的：对肝移植受者进行长期血药浓度动态监测及对血药浓度异常的肝移植受者进行个体药代动力学研究，探讨长期用药的肝移植受者进行他克莫司血药浓度动态监测的必要性及个体药代动力学监测与确立肝移植受者服药剂量、服药间隔之间的关系。
　　 方法：采用微粒子酶免疫法测定肝移植受者服药后全血中他克莫司的血药浓度，对2003年3月至2008年5月在我院进行他克莫司血药浓度监测并且术后存活三年以上的139例肝移植受者进行血药浓度的动态监测及长期随访，观察受者的血药浓度变化与用药量及用药方法之间的关系。对血药浓度波动较大的典型患者进行个体药代动力学研究，数据经过DAS2.1.1软件进行药代动力学分析，根据研究结果及时调整他克莫司的给药剂量和给药时间间隔，制定个体化给药方案。
　　 结果：进行长期血药浓度动态监测的随访受者中，监测频率较高，并能根据自身各项指标的变化而及时调整服药量及服药方法的肝移植受者，其血药浓度变化较平稳，出现排异及药物毒副反应的几率较小，对药物的耐受性较好。资料显示他克莫司在人体内的半衰期在4h～41h之间，因此，在市售药品的说明书中建议每日服药两次（早晨和晚上），然而，对血药浓度波动较大的典型受者的个体药代动力学研究，显示了他克莫司在该受者体内的半衰期短，按照以上的服药间隔给药导致受者他克莫司的血药浓度谷值隔段时间出现极低值，容易导致排异反应。于是根据个体药代动力学参数，调整给药剂量，缩短给药时间间隔，制订出更加安全、合理的用药方案。
　　 结论：他克莫司治疗窗窄，血药浓度偏高容易引起各种毒副作用，血药浓度偏低又会导致排异反应。对肝移植受者进行血药浓度动态监测及药代动力学研究，获得个体动态药物浓度资料，对及时调整他克莫司的给药剂量及给药方法，为肝移植受者制定安全、经济、合理的个体化给药方案，延长移植器官的存活年限，提高病人的术后生活质量是十分必要的。
　　 第二部分肝移植术后他克莫司个体化给药方案的调整及其影响因素
　　 目的：探讨肝移植受者术后用药与他克莫司肝、肾、神经毒性及血糖升高等不良反应之间的关系；通过对他克莫司的血药浓度监测，结合临床表现及肝肾功能各项生化指标的改变，为肝移植受者制订出更加安全、经济、合理的个体化给药方案。
　　 方法：对25例接受以他克莫司为主的免疫抑制方案的肝移植受者术后的服药情况及其服药期间各项生化指标的变化进行分析、对比和总结。通过SPSS11.0软件分别对服药后出现肝毒性、肾毒性、糖尿病及神经毒性的肝移植受者他克莫司血药浓度平均值与未出现毒副反应的受者的他克莫司血药浓度平均值进行统计分析，探寻他克莫司血药浓度与产生不良事件之间的关系。根据他克莫司的血药浓度变化及服用剂量调整并优化受者的给药方案。
　　 结果：25例患者接受经典原位肝移植术，术后24h内均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联疗法进行抗排异治疗，作为肝移植术后服用他克莫司的起始剂量，0.067mg/kg/d7例（28％），0.1mg/kg/d7例（28％），0.13mg/kg/d11例（44％）；服用他克莫司日剂量最高0.2mg/kg/d，最低0.033mg/kg/d。住院期间发生急性排斥反应1例（4％），出现肝功能异常6例（24％），出现肾功能异常2例（8％），出现血糖异常升高2例（8％），出现神经毒性反应7例（28％）。出现不良反应事件的患者，他克莫司血药浓度的平均值显著高于未出现毒副反应的患者他克莫司的平均血药浓度值（p<0.05）。通过对患者进行血药浓度的动态监测，配合观察其各项生化指标的变化，对肝移植受者进行给药方案的调整和优化，减少了他克莫司不良事件的发生，最终做到安全、经济、合理的个体化用药。
　　 结论：对采用以他克莫司为主的免疫抑制方案的肝移植受者进行血药浓度的动态监测，配合用药后生化指标的改变，制订个体化给药方案，有助于降低肝移植术后药物毒副反应及并发症的发生几率，对维持病人内环境的稳定，使患者顺利度过术后恢复期，提高移植成功率和生活质量有重要意义。

目录

文摘

英文文摘

声明

引言

第一部分 肝移植受者他克莫司血药浓度动态监测及个体化给药方案的建立

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 他克莫司个体化给药方案的调整及其影响因素

前言

材料与方法

结果

附表

讨论

小结

参考文献

综述 他克莫司临床应用研究新进展

致谢

个人简历