孟鲁司特钠口腔崩解片的研制

摘要

目的：随着全球范围的空气污染和环境恶化，哮喘的发病率及死亡率呈现逐年上升趋势。孟鲁司特钠是一种抗炎治疗哮喘药物，其上市剂型仅有颗粒剂，片剂和咀嚼片。本研究将孟鲁司特钠制成口腔崩解片，欲克服老年人、儿童、吞咽困难、卧床体位难变动患者（如外科术后患者）和不遵从医嘱病人（如精神病人）的用药困难，提高患者的顺应性，也为普通患者在取水不便时服药提供了方便。
　　方法：
　　1、孟鲁司特钠口腔崩解片的制备：孟鲁司特钠原料药与MCCKG-802研磨混合10min后，加入处方量甘露醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、阿司帕坦、香精，混合均匀，采用粉末直接压片工艺制备孟鲁司特钠口腔崩解片，所有操作避光进行。通过单因素试验考察影响片剂崩解的处方和工艺因素，并采用三因素三水平的正交设计，筛选最佳处方和制备工艺。
　　2、比较几种口腔崩解片体外崩解时间测定方法的可操作性、重现性、区分性及体内外相关性，建立适合于孟鲁司特钠口腔崩解片体外崩解时间的测定方法。
　　3、对所制备孟鲁司特钠口腔崩解片进行质量控制研究：建立HPLC法测定孟鲁司特钠口腔崩解片的溶出度、含量均匀度、含量及有关物质测定方法，并进行方法学考察。并且按照最佳处方制备孟鲁司特钠口腔崩解片，以外观、溶出度、含量及有关物质为考察指标，进行影响因素试验和加速试验，考察制剂的稳定性。
　　4、以Beagle犬为受试动物，市售普通孟鲁司特钠片为参比制剂，采用两制剂两周期交叉实验设计，建立荧光-HPLC法测定Beagle犬血药浓度，并对其药代动力学、相对生物利用度及生物等效性进行研究。
　　结果：
　　1、以片剂崩解时间为指标，根据单因素和正交设计确定孟鲁司特钠口腔崩解片的最佳处方和制备工艺。孟鲁司特钠原料药10.4mg与MCCKG-80260mg研磨混合10min后，再加入甘露醇15mg，PVPP30mg，阿司帕坦1mg，香精0.6mg，硬脂酸镁2mg，微粉硅胶1mg，混匀，用7mm冲模，采用粉末直接压片工艺技术制备孟鲁司特钠口腔崩解片，片剂硬度为3～3.5Kg。
　　2、设计了孟鲁司特钠口腔崩解片体外崩解时间测定方法，此法可操作性强，重现性好，可区分不同处方间崩解时限的差异，并且具有良好的体内外相关性。
　　3、建立HPLC法测定孟鲁司特钠口腔崩解片的溶出度。确定检测波长为389nm，辅料及溶剂无干扰。方法学考察结果表明，在1μg·mL-1～50μg·mL-1浓度范围内，孟鲁司特钠峰面积与浓度线性关系良好，回归方程为A=86.783C+73.172，γ=0.9995，精密度RSD值为0.71％，回收率为100.9%。此法可用于孟鲁司特钠口腔崩解片溶出度的测定。
　　4、建立了HPLC法测定孟鲁司特钠的含量及有关物质。确定检测波长为255nm，辅料及溶剂无干扰。方法学考察结果表明，在浓度80μg·mL-1～2000μg·mL-1范围内，孟鲁司特钠峰面积与浓度有良好的线性关系，回归方程A=23.330C+306.25，相关系数γ=0.9998，精密度RSD值为0.02%，高、中、低三种浓度的平均回收率为99.62%。对有关物质的测定进行了专属性试验，在酸、碱、光照、高温、氧化破坏后，产生的杂质不干扰主药的测定。
　　5、对自制片进行稳定性考察，在高温（60℃）和加速试验条件下，自制片的外观、溶出度、含量及有关物质均无明显变化。在高湿RH92.5%及RH75%的试验条件下，片剂明显膨胀，有关物质中亚砜含量增加，但并未超过合格范围，而在强光照射（4500Lx）条件下，自制片含量降低，自制片有关物质中顺式异构体含量超出合格范围，结果表明自制制剂对热稳定，但保存时应采取避光和防潮措施。
　　6、建立了荧光-HPLC法测定孟鲁司特钠血药浓度，Ex=350nmEm=400nm，空白血浆对主药测定无干扰，在20ng·mL-1～2000ng·mL-1范围内，线性关系良好，回归方程为A=0.0063C+0.1438，γ=0.9986，提取回收率达到80%以上。受试制剂的相对生物利用度达90.7%。
　　结论：孟鲁司特钠口腔崩解片处方及制备工艺简单可行，重现性好，在口腔内迅速崩解，能够提高患者的依从性。建立了崩解时间、溶出、含量及有关物质测定方法，为制剂的质量研究提供保障。孟鲁司特钠口腔崩解片应避光防潮保存，相对生物利用度高，且与参比制剂生物等效。

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引言

第一部分 孟鲁司特钠口腔崩解片的制备及处方工艺考察

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 孟鲁司特钠口腔崩解片的质量研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 孟鲁司特钠口腔崩解片体内药动学研究

前言

材料与方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

结论

综述: 掩味技术在口腔崩解片中的应用概况

致谢

个人简历