继发性T790M突变对晚期非小细胞肺癌患者的影响及预后因素分析

摘要

目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR-TKIs）对有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）患者具有良好的治疗效果。然而，几乎所有患者在应用EGFR-TKIs治疗的过程中均会面临耐药的问题，其中最常见的耐药机制是T790M突变。本研究主要探讨晚期肺腺癌患者T790M基因突变与EGFR-TKIs继发耐药及患者预后的关系，从而为后续治疗方案的选择提供理论依据。
　　方法：
　　1.筛选符合试验标准的病例，共纳入19例经病理组织学和/或细胞学确诊的晚期肺腺癌患者的临床病例资料。所有患者均有EGFR基因（18、19或21）突变并接受吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼治疗，在病情进展后，对患者进行外周血EGFR基因突变的检测，根据检测结果将患者分为两组：T790M突变组和无T790M突变组。T790M突变组后续给予奥希替尼靶向治疗，无T790M突变组后续给予化疗或除奥希替尼外的靶向药物。每种方案应用1个月后，根据 RECIST1.1实体瘤疗效评价标准对两组进行疗效评价，比较两组之间的客观有效率（Objective Response Rate， ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate， DCR）、无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）。同时根据年龄、性别、身体状况（Performance Status，PS）评分、治疗史（原发病手术史、化疗史）、有无慢性病（高血压病、冠心病、血栓状态）、转移器官等几方面进行单因素及多因素分析，从而寻找影响疗效的因素。
　　2.通过电话随访、收集住院或门诊复查病例进行随访。随访时间从患者入组后第1天开始计算，截止日期为2017年1月31日。截至随访结束日期，19例患者中9人死亡，0人失访，随访率：100％。患者治疗开始为研究起点，终点为最近一次随访时间、失访、患者死亡时间。
　　3应用SPSS21.0统计软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验；用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，OS的影响因素采用Cox回归分析，所得数据P<0.05有统计学意义。
　　结果：
　　1.T790M在获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中的状态
　　19例患者二次检测后的EGFR突变状态：4例患者为EGFR19合并T790M突变，5例患者为EGFR21合并T790M突变，3例患者为T790M突变，7例患者无T790M突变（同时无其他EGFR基因突变）。其中，共有12例患者的外周血中检测到T790M突变，占总研究对象的63.15%。
　　2.获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者后续治疗的选择情况
　　在19例入组患者中，T790M突变组患者12例，后续均给予奥希替尼治疗；无T790M突变组患者7例，其中5例患者给予除奥希替尼以外的其它靶向药物（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼），2例患者给予含多西他赛化疗方案治疗。
　　3.获得性 EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者经不同治疗后其 DCR及ORR的情况
　　T790M突变组患者的DCR为50.0%（6/12），无T790M突变组患者的DCR为57.1%（4/7），两组患者的疾病控制率没有显著性差异（P=0.764）。
　　两组患者的ORR均为0。
　　4.获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者经不同治疗后其PFS及OS的情况
　　在19例入组患者中，共12例患者获得PFS的数据，其中T790M突变组患者8例，无T790M突变组患者4例。T790M突变组中位PFS为4个月，95%可信区间为[3.105，4.895]，无T790M突变组中位PFS为3个月，95%可信区间为[1.503，4.497]，P=0.486，无统计学差异。
　　所有患者均纳入到OS统计中，T790M突变组患者中位OS为31个月，95%可信区间为[22.423，39.577]，无T790M突变组中位OS为26个月，95%可信区间为[10.728，41.272]，P=0.044，存在统计学差异。
　　5.影响获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者预后的因素
　　所有患者均入组预后分析，结果针对患者预后因素，包括：年龄、性别、PS评分、有无原发灶手术、有无联合血管靶向药、血清CEA水平、有无化疗史、有无骨转移、有无脑转移、有无恶性胸水、有无肺转移、有无淋巴结转移、凝血功能情况、有无高血压、有无心脏病、是否存在血栓进行单因素分析，发现患者有无心脏病、是否存在血栓与 OS相关（P<0.05）。将单因素分析筛选出的P＜0.05的变量进行多因素分析结果显示：有无心脏病、是否存在血栓为EGFR-TKIs耐药后NSCLC患者OS的独立影响因素（P<0.05）。
　　结论：
　　1.T790M突变是晚期非小细胞肺癌患者经过EGFR-TKIs治疗后最常出现的耐药突变。
　　2.通过外周血可以动态监测晚期非小细胞肺癌患者 EGFR基因突变状态，及时发现有无T790M基因的突变，从而为后续治疗提供理论依据。
　　3.在获得性EGFR-TKIs耐药的晚期非小细胞肺癌患者中，T790M突变患者经奥希替尼治疗后其 OS较经化疗或非奥希替尼靶向治疗的非T790M突变患者显著延长。
　　4.对于EGFR-TKIs耐药后的晚期非小细胞肺癌患者，有无心脏病、是否存在血栓是OS的独立影响因素。

目录

声明

英文缩写

前言

材料与方法

1 病例资料

2 分组

3 药物剂量、途径及辅助用药

4 评价标准

5 观测指标

6 统计方法

7 标本采集

8 检测方法

结果

1 入组患者的基本特征

2 T790M在获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者中的状态

3 获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者的后续治疗及疗效

4 获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者经不同治疗后的PFS

5获得性EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者经不同治疗后的OS及影响预后因素的分析

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述:非小细胞肺癌患者外周血EGFR基因突变检测技术的研究和应用进展

致谢

个人简历