截短侧耳素衍生物的合成与活性测定

摘要

自20世纪30年代磺胺类及青霉素类抗生素发现以来，由细菌感染引起的死亡率在急剧下降。但抗生素的广泛使用甚至是滥用，使得细菌的耐药性蔓延成为医学界重要的问题。开发具有新的作用方式、且与现有药物交叉耐药性小的抗菌药物，使得对截短侧耳素结构修饰的研究成为热点。
　　截短侧耳素是Kavanagh于1951年首次从担子菌中分离得到的，具有温和的体外活性，弱的体内抑制革兰氏阳性菌和支原体的活性。经过对其结构修饰和构效关系的研究，先后发现了动物专用抗生素泰妙菌素、沃尼妙林和人用抗皮肤感染药物瑞他妙林。该类药物是通过与细菌50S核糖体亚基作用抑制细菌蛋白质的合成。由于其独特的抑菌机制，该类药物不易产生交叉耐药性。
　　我们以Wang设计的C14位含2-氨基噻唑的截短侧耳素硫醚衍生物为关键中间体。在温和的反应条件下，将不同取代苯甲酸、杂环甲酸及氨基酸与中间体氨基进行缩合反应，得该类硫醚衍生物15个。将截短侧耳素转化为硫醇，与亲电试剂反应得新衍生物2个。合成的新化合物均通过1H-NMR、13C-NMR、HRMS等进行了表征。采用微量肉汤稀释法，测定衍生物对MSSA、MSSE、MRSA、S.agalactia、Pyogens、鸡毒支原体(MG)及部分化合物对耐药菌的抑制活性。抑菌实验结果显示化合物均具有一定的抑菌活性，其中化合物6j和6l抑菌活性优于沃尼妙林，但衍生物对化脓性链球菌的抑制活性均不及对照药物。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 截短侧耳素简介

1．2 上市药物简介

1．2．1 泰妙菌素

1．2．2 沃尼妙林

1．2．3 瑞他妙林

1．3 其他截短侧耳素衍生物

1．4 构效关系

1．5 作用机制

1．6 代谢及药代动力学

1．7 本课题研究的主要内容

第2章 衍生物的设计及路线确定

2．1 已报道结构修饰

2．1．1 母核上的结构修饰

2．1．2 C14侧链连有嘌呤环

2．1．3 C14侧链连接杂环及硫醚

2．1．4 C14酯及氨基甲酸酯衍生物

2．1．5 C22位胺取代衍生物

2．1．6 C14硫醚连接脂肪环衍生物

2．2 设计的结构

2．3 主要合成方法

2．4 合成路线的确定

2．5 本章小结

第3章 衍生物的合成

3．1 试剂与仪器

3．1．1 主要试剂

3．1．2 实验仪器

3．2 侧链为氨基噻唑衍生物(A类)的合成

3．2．1 14-O-对甲苯磺酰氧基妙林(2)的合成

3．2．2 14-O-碘代妙林(3)的合成

3．2．3 2-氨基4甲基噻唑异硫脲二盐酸盐(4)的合成

3．2．4 14-O-(2-氨基-噻唑基)-4-甲基硫醚妙林(5)的合成

3．2．5 Boc-间氨基苯甲酸的合成

3．2．6 6a-6o合成通法

3．3 B类衍生物的合成

3．3．1 14-O-(异硫脲)妙林(8)的合成

3．3．2 14-O-硫醇妙林(9)的合成

3．3．3 14-O-环氧妙林(10)的合成

3．3．4 氯乙酰基环己胺(12)的合成

3．3．5 14-O-(环己酰胺)甲基硫醚妙林(13)的合成

3．4 本章小结

第4章 衍生物体外活性的测定

4．1 试剂与仪器

4．2 细菌MIC值测定

4．2．1 所选菌种及对照药物

4．2．2 药液配制

4．2．3 菌液配制

4．2．4 活性测定

4．3 支原体MIC值测定

4．3．1 菌种及对照药物

4．3．2 药液及培养基配制

4．3．3 菌液配制

4．3．4 变色单位测定

4．3．5 支原体MIC测定

4．4 MIC测定结果及讨论

4．5 本章小结

结论

附录

参考文献

攻读硕士学位期间所发表的论文

致谢