基于薯蓣皂苷元的抗肿瘤活性衍生物设计与合成研究

摘要

薯蓣皂苷元是一类具有广泛生物活性的C27螺甾烷皂苷，它是生产甾体激素类药物的重要基础原料。最近有文献报道，薯蓣皂苷元对多种肿瘤细胞具有抑制活性和诱导细胞凋亡的作用。它的机制之一是激活p53基因，此基因能释放凋亡诱导因子来调节细胞凋亡蛋白酶Ⅲ活性以及抑制 ERK、JNK、NF-KB信号通道。另外，薯蓣皂苷是一类重要的天然糖苷，在薯蓣属植物中有着广泛的分布，其体外抗肿瘤活性研究表明，该类化合物对肿瘤细胞普遍具有良好的生物活性，其细胞毒作用主要取决于皂苷糖链部分的结构，且其发挥抗肿瘤作用的主要机制为诱导细胞凋亡。本人所在的课题组前期研究发现从药用植物深裂竹根七(Disporopsis pernyiDiels)中分离得到的(25S)-螺甾-3β-醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷具有较好的抗肿瘤活性，因此本论文以其为先导结构，以廉价的薯蓣皂苷元为起始原料，希望通过结构修饰得到一系列抗抗肿瘤活性更好的薯蓣皂苷糖基化衍生物。
　　本论文设计了3种类型的薯蓣皂苷元衍生物：(1)各种寡糖与薯蓣皂苷元的3位醇羟基进行直接糖苷化的衍生物；(2)各种寡糖通过“Click”反应与薯蓣皂苷元的3位醇羟基进行间接糖基化的衍生物；(3)对薯蓣皂苷元的A和B环进行结构修饰的衍生物。本论文共合成了以上3种类型的21个薯蓣皂苷衍生物，通过1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY和ESI-MS等波谱对所合成的目标化合物进行了结构表征。
　　本论文对薯蓣皂苷元衍生物进行活性筛选结果表明，化合物56和59对人肝癌细胞株PLC/PRF/5有一定抑制作用，其IC50分别为98.4μg·mL-1、83.2μg·mL-1，化合物75对前列腺癌细胞株PC3、白血病细胞株K562和HEL、乳腺癌细胞株MDA-MB231有一定的抑制作用，其IC50分别为23.1μg·mL-1、20.4μg·mL-1、19.8μg·mL-1、25.3μg·mL-1，其余薯蓣皂苷元衍生物的IC50大于100μg·mL-1，其抗肿瘤活性研究有待进一步研究。

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第一章 前 言

1.1 薯蓣皂苷的资源分布

1.2 薯蓣皂苷元结构修饰研究进展

1.2.1 薯蓣皂苷元母核的结构修饰研究

1.2.2 薯蓣皂苷元糖苷化结构修饰研究

1.3 薯蓣皂苷生物活性研究进展

1.3.1 抗肿瘤作用

1.3.2 心血管系统作用

1.3.3 消化系统作用

1.3.4 免疫调节作用

1.3.5 保肝作用

1.3.6 抗炎作用

1.4 薯蓣皂苷抗肿瘤作用及其机制

1.5 天然抗癌药物概况

1.5.1 紫杉醇

1.5.2 喜树碱类药物

1.5.3 长春碱类药物

1.5.4 鬼臼毒素衍生物药物

1.5.5 三尖杉生物碱类药物

1.6 立题依据

1.7 小结

第二章 薯蓣皂苷元衍生物的设计与合成

2.1 仪器、主要原料及试剂

2.1.1 仪器

2.1.2 主要原料及试剂

2.2 薯蓣皂苷元衍生物的设计

2.3 薯蓣皂苷元衍生物中间体的合成

2.3.1 苯硫苷的制备

2.3.2 三氯乙酰亚胺酯的制备

2.3.3 叠氮糖的制备

2.3.4 3-O-丙炔基薯蓣皂苷中间体的制备

2.4 薯蓣皂苷元衍生物的合成

2.4.1 薯蓣皂苷元与苯硫糖基直接糖苷化衍生物的合成

2.4.2 薯蓣皂苷元与三氯乙酰亚胺酯糖基直接糖苷化衍生物的合成

2.4.3 薯蓣皂苷元间接糖苷化衍生物的合成

2.4.4 薯蓣皂苷元A环衍生物的合成

2.4.5 薯蓣皂苷元B环衍生物的合成

第三章 薯蓣皂苷衍生物的活性测试

3.1 实验材料

3.1.1 仪器

3.1.2 主要试剂

3.2 实验原理

3.3 操作方法

3.4 结论

第四章 结果与讨论

4.1 结果

4.2 讨论

4.2.1 合成实验

4.2.2 活性筛选

4.2.3 展望

致谢

参考文献

附录

图版