肼苯哒嗪联合硝酸异山梨酯对慢性心力衰竭大鼠疗效研究

摘要

背景：近年来，虽然慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)的药物治疗及辅助治疗措施应用均取得较大进步，并使CHF病死率一度下降，但其威胁仍然严重。非裔美国人心力衰竭试验(African-American HeartFailure Trial，A-HeFT)证明在使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)拮抗剂和交感神经系统拮抗体基础上加用肼苯哒嗪( Hydralazine，HYD)和硝酸异山梨酯(Isosorbide dinitrate，ISDN)能显著改衰非裔美国CHF患者预后，但其作用机理不明；这一组合是否具备应用于其他人种CHF患者的药理作用基础仍没有相关证据。 目的：探讨HYD和ISDN的上述作用是否在CHF大鼠中存在及其对CHF动物心肌间质胶原纤维蛋白增生的影响，并为本课题临床试验部分提供参考。 方法：实验分两阶段进行。第一阶段为建立动物模型阶段：120只大鼠被随机分为两组：对照组10只，模型组110只。模型组接受阿霉素(Adriamycin，ADR)腹腔注射，用法为：2.5mg/kg体重，2次/周，累积剂量达到15mg时停止注射，观察4周；对照组予等量生理盐水(Normal Saline，NS)腹腔注射。第二阶段为药物干预阶段：70只CHF大鼠被随机分成3组：NS组(n=23)，培哚普利(Perindopril，Peri)联合富马酸比索洛尔组(Bisoprolol Fumarate，BSP)(P-B组，n=23)及加用HYD和ISDN组(H-I组，n=24)。各组干预措施如下：P-B组予培哚普利2mg/kg·d和富马酸比索洛尔5mg/kg·d; H-I组在P-B组所使用药物基础上加用HYD7.2mg/kg·d和ISDN6mg/kg·d；NS组予等量NS。观察以下指标评价药物干预疗效：干预期间各组动物生存时间；药物干预前后心脏M型超声所测得之左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF)、左心室舒张期末径(Left Ventricular Internal Dimension-Diastole，LVIDd)和左心室收缩期末径(Left Ventricular Internal Dimension-Systole，LVIDs)的变化；心脏重量和体重之比(HW/BW);使用以下方法评估心肌间质胶原纤维增生情况：羟脯氨酸定量法检测心肌总胶原含量；天狼猩红染色法观察心肌组织胶原容积分数(Collagen Volume fraction，CVF)；逆转录-聚合酶链反应(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction，RT-PCR)检测心肌组织I型和III型胶原纤维mRNA表达。 结果：至实验结束，NS组、P-B组和H-I组动物累积生存率分别为25.00％，56.50％和60.80％; Log-rank检验显示P-B组和H-I组动物生存时间都较NS组长，而P-B组和H-I组比较差异无统计学意义(P=0.059)；药物干预后NS组、P-B组和H-I组LVEF分别为53.83±16.66％，71.17±3.097％和73.84±4.863％; LVIDd分别为0.809±0.075cm，0.552±0.056cm和0.577±0.032cm；LVIDs分别为0.483±0.035cm，0.368±0.032cm和0.373±0.042cm; P-B组和H-I组干预后上述心脏超声参数均较干预前有所改善；NS组，P-B组和H-I组的HW/BW分别为0.076±0.011，0.056±0.011，0.048±0.010，与NS组相比，P-B组和H-I组HW/BW值明显减小，而P-B组和H-I组相比，差异无统计学意义(SNK-q=1.931，P>0.05)；NS组，P-B组和H-I组总胶原含量分别为39.05±7.049μg/mg心肌组织，30.64±3.56μg/mg心肌组织和28.56±4.492μg/mg心肌组织：P-B组和H-I组均显著低于NS组，但P-B组与H-I相比，差异无统计学意义(SNK-q=1.627，P>0.05)；NS组，P-B组和H-I组CVF分别为10.29％±2.893％，8.060％±2.050070和7.588％±1.597％，P-B组和H-I组均显著低于NS组，但P-B组与H-I比较，差异无统计学意义(SNK-q=0.848，P>0.05)；RT-PCR显示NS组I型和III胶原纤维蛋白mRNA表达均明显高于P-B组和H-I组，而P-B组和H-I组无明显差异。 结论：在应用Peri和BSP基础上加用HYD及ISDN并不能进一步改善实验动物生存时间和心功能状况；对CHF动物心肌间质胶原纤维增生无进一步抑制作用。

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综述：一氧化氮在心力衰竭中的作用及其治疗展望

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