海洋天然产物的药理学活性及西洛他唑的作用与机制研究

摘要

该文综述了近年来PDEs抑制剂,尤其是PDE 3、4、5型抑制剂在实验研究和临床实践中取得的主要进展,并对其中一种新型PDE 3抑制剂西洛他唑(cilostazol,CLZ)在血管内皮细胞(ECs)及中性粒细胞作用的最新研究成果进行了跟踪.本课题通过对60余种海洋天然产物进行的广泛药理学活性筛选,从中发现海洋真菌Halorosellinia oceanicum 323代谢产物323-A及323-B具有体外抗氧化和舒张肠道平滑肌的作用;中国南海海岸红树真菌Xylaria sp.代谢产物Xvloketal A~D,其中特别是Xyloketal A能够在体外选择性非竞争性抑制AChE活性;Xyloketal F等可有效阻断神经细胞L-型钙离子通道;FO-1等可显著抑制体外培养肿瘤细胞的生长和增殖.此外,该研究还发现,新型PDE 3抑制剂CLZ能够明显抑制ECs与中性粒细胞的粘附以及sVCAM-1的释放,并且同步降低中性粒细胞内O2-·和[Ca2+]i水平.上述结果一方面为海洋天然产物,特别是海洋微生物代谢产物的开发和PDEs抑制剂的药理作用研究提供了基础资料,同时,也为进一步进行活性化合物以及CLZ的药理作用机制研究提供了技术方法和理论依据.

目录

文摘

英文文摘

第1章前言

1.1海洋天然产物研究概况

1.2海洋生物活性物质研究进展

1.3药物筛选模型和方法及其在海洋药物研究与开发中的应用

1.4海洋药物开发研究前景展望

1.5磷酸二酯酶(PDEs)及其抑制剂研究进展

第2章海洋真菌Halorosellina oceanicum 323代谢产物的体外抗氧化活性

2.1材料与方法

2.2对NADH-PMS-NBT系统产生O2-·的影响

2.3对EDTANa2-Fe2+-H2O2系统产生·OH的影响

2.4对H2O2诱导红细胞氧化性溶血的影响

2.5对Cys-Fe2+激发的正常组织匀浆中MDA含量的影响

2.6对Fe2+-Vit C所致大鼠肝脏线粒体肿胀的影响

2.7 讨论

第3章海洋真菌Halorosellinia oceanicum 323代谢产物对豚鼠离体回肠收缩的影响

3.1材料与方法

3.2对Hist所致GPI收缩的影响

3.3对ACh所致GPI收缩的影响

3.4对KCl所致GPI收缩的影响

3.5对ACh所致GPI两种收缩成份的影响

3.6讨论

第4章中国南海海岸红树真菌Xylaria sp.代谢产物在体外对乙酰胆碱酯酶活性的影响

4.1材料与方法

4.2对AChE活性的影响

4.3对AChE酶抑制动力学曲线的影响

4.4对AChE和BuChE的抑制作用比较

4.5 讨论

第5章海洋微生物代谢产物对新生大鼠海马神经细胞L-型钙离子通道的影响

5.1材料与方法

5.2结果

5.3讨论

第6章海洋微生物代谢产物及相关化合物的肿瘤细胞毒性

6.1材料和方法

6.2对肿瘤细胞生长增殖状态的影响

6.3对Hela细胞抗氧化酶活性的影响

6.4讨论

第7章磷酸二酯酶3抑制剂西洛他唑对血管内皮细胞粘附反应的影响

7.1材料与方法

7.2对细胞因子诱导的HUVECs与中性粒细胞粘附的影响

7.3对HUVECs释放sICAM-1的影响

7.4对HUVECs释放sE-selectin的影响

7.5对HUVECs释放sVCAM-1的影响

7.6 L(ω)-NAME及H-89对西洛他唑抑制sVCAM-1释放的影响

7.7对肌浆网CA2+释放促进药thapsigargin诱导的HUVECs[Ca2+]i升高的影响

7.8讨论

第8章西洛他唑对fMLP诱导的HL-60细胞O2-·生成和[Ca2+]i升高的影响

8.1材料与方法

8.2对fMLP诱导的中性粒细胞样HL-60细胞O2-·生成的影响

8.3对fMLP诱导的中性粒细胞样HL-60细胞[Ca2+]i的影响

8.4fMLP诱导中性粒细胞样HL-60细胞中O2-·生成和[Ca2+]I升高的时相关系

8.5西洛他唑影响fMLP诱导的O2-·生成和[Ca2+]i升高的时相关系

8.6讨论

参考文献

缩略语注释

攻读学位期间发表的论文

致谢

原创性声明